Segurança e viabilidade da radioembolização usando Ho-166 em pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável (RETOUCH)

O câncer hepático primário é um problema de saúde crescente em todo o mundo. O carcinoma hepatocelular (CHC) representa mais de 90% dos cânceres hepáticos primários e é considerado o quinto câncer mais comum e a segunda causa de morte relacionada ao câncer, sendo a maioria associada à cirrose.

A escolha da opção de tratamento mais adequada depende não apenas do estágio do tumor, mas também da gravidade da doença hepática subjacente e do estado funcional. As diretrizes atuais consideram o sistema de estadiamento do câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC) como o algoritmo de escolha para o estadiamento do tumor e as opções terapêuticas, levando em consideração a carga tumoral, a classe Child-Pugh e o status de desempenho (ECOG).

Abordagem cirúrgica, como ressecção e transplante de fígado, e radiofrequência (RFA) representam as opções de tratamento curativo. Apesar da triagem de populações de risco, a maioria dos pacientes é diagnosticada com doença localmente avançada (BCLC B - estágio intermediário) e não será adequada para terapias curativas. Além disso, apenas CHC dentro dos critérios de "Milan" (um nódulo < 5 cm ou até três nódulos < 3 cm de diâmetro, sem invasão vascular macroscópica ou doença extra-hepática) são potenciais candidatos a transplante. A ressecção pode ser proposta apenas em caso de cirrose compensada na ausência de hipertensão portal e a RFA só é possível para lesões pequenas (< 5 cm, < 3 cm de diâmetro).

O CHC localmente avançado é adequado para terapias loco-regionais transarteriais, conduzidas principalmente em ambiente paliativo. Aproveitam-se da dupla vascularização do fígado, com 75% do suprimento sanguíneo do parênquima vindo da veia porta, enquanto o suprimento sanguíneo dos nódulos tumorais é quase exclusivamente fornecido pela artéria hepática. Quando o envolvimento macrovascular ou doença extra-hepática são descobertos, mas os pacientes apresentam bom desempenho e função hepática compensada (BCLC C), a terapia sistêmica com o inibidor de tirosina quinase Sorafenibe leva a um benefício de sobrevida limitado, cerca de 3 meses de vantagem em relação ao placebo.

A quimioembolização transarterial (TACE), seja convencional (cTACE) ou usando agentes embólicos farmacológicos (DEE), é recomendada para pacientes com BCLC estágio B e como terapia "ponte" para candidatos a transplante de fígado na lista de espera. Além disso, foi demonstrado que, em pacientes selecionados, pode ser usado com sucesso como um tratamento de downstaging para os critérios de transplante.

Tecnicamente, a TACE envolve a injeção de um agente quimioterapêutico (ou seja, doxorrubicina), misturado com um material embólico, administrado seletivamente nas artérias nutridoras do tumor, resultando em necrose tumoral induzida por isquemia e efeito citotóxico.

Durante a última década, a radioembolização transarterial (TARE) com microesferas de ítrio-90 [Y90] foi introduzida em caso de falha da TACE ou para pacientes que não eram adequados para TACE (isto é: grandes tumores ou invasão macrovascular). Esta técnica consiste na infusão intra-arterial de esferas menores que são carregadas com um isótopo radioativo (ítrio-90), e se vale da radiação beta emitida pelo isótopo para induzir a necrose tumoral, com menor contribuição da microembolização e sem risco de isquemia do fígado remanescente. Sua eficácia foi relatada em várias grandes séries de pacientes. Dois produtos estão comercialmente disponíveis para TARE. Microesferas de resina marcadas com 90Y (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) e microesferas de vidro 90Y (TheraSphere; Boston International).

O procedimento de radioembolização é realizado em duas sessões diferentes: sessão de trabalho e sessão de tratamento.

A avaliação complementar começa com uma angiografia para obter um mapa preciso da anatomia vascular abdominal do paciente e a embolização com coils pode ser realizada se forem encontrados ramos gastrointestinais provenientes das artérias hepáticas. Isso evitará que as microesferas radioativas, administradas na artéria hepática, cheguem a órgãos extra-hepáticos por essa via.

A segunda etapa do trabalho implica a injeção de 150 MBq de albumina macroagregada marcada com tecnécio-99 m (99mTc-MAA) para prever o padrão de distribuição das microesferas 90Y. A absorção de 99mTc-MAA será visualizada por imagem planar de corpo inteiro e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT-CT), incluindo tomografia computadorizada de baixa dose do abdome. A fração de shunt pulmonar de 99mTc-MAA será calculada e a dosagem pulmonar não deve exceder 30 Gy em um único tratamento.

No caso de uma avaliação desfavorável de 99mTc-MAA, o procedimento será repetido, se possível, para detectar a causa da deposição extra-hepática (por exemplo, vasos extra-hepáticos patentes não detectados anteriormente surgindo da artéria hepática) e uma solução será procurada ( por exemplo, colocação mais seletiva do cateter durante a injeção para melhorar o direcionamento da lesão). No caso improvável de nenhuma solução ser encontrada e 90Y TARE não puder ser realizada, o paciente será tratado de acordo com as melhores práticas médicas.

Se a avaliação tiver um resultado favorável, os pacientes serão readmitidos para o tratamento dentro de 15 dias.

Vários estudos retrospectivos e estudos prospectivos não controlados mostraram taxas mais altas de respostas tumorais objetivas, tempo prolongado de progressão e sobrevida global para TARE, com estudo defendendo-o mais eficaz do que TACE como uma ferramenta de downstaging para tratamento curativo. No entanto, seu lugar no tratamento do CHC ainda não foi definido, especialmente devido à dosimetria preditiva não compartimental usualmente realizada em estudos recentes.

O cálculo pós-tratamento da dose de radiação absorvida nos tumores e no tecido hepático saudável não pode ser facilmente realizado porque a imagem PET quantitativa das microesferas 90Y emissoras de beta é um desafio. As microesferas de nova geração podem ajudar a obter facilmente a dosimetria pós-tratamento.

Novas microesferas de poli(ácido L-lático) carregadas com Holmium-166 (166Ho) foram desenvolvidas no Departamento de Radiologia e Medicina Nuclear do University Medical Center (UMC) Utrecht e são comercializadas pela Terumo Europe (QuiremSpheres®). Assim como o 90Y, o 166Ho depende da radiação beta emitida para induzir a necrose do tumor. A vantagem proporcionada por este isótopo é a sua emissão de radiação gama, que permite a obtenção de imagens SPECT quantitativas (166Ho: T1/2 de 27 horas, radiação gama 81 keV, radiação beta 1,8 MeV) e a avaliação da dose de radiação absorvida entregue em tanto o(s) tumor(es) quanto a parte remanescente do fígado (i.e. dosimetria). Além disso, o hólmio é um metal altamente paramagnético e, como tal, pode ser visualizado por ressonância magnética. Isso é útil porque a análise quantitativa dos exames de ressonância magnética é possível, incluindo relaxometria R2* para concentração de microesferas e especialmente útil para monitoramento de médio e longo prazo do comportamento intra-hepático das microesferas.

O TARE usando microesferas de 166Ho passou por uma primeira avaliação em um estudo clínico de segurança de fase I com um sistema de administração projetado especificamente para radioembolização de 166Ho (HEPAR I, METC 08-450). Quinze pacientes com metástases hepáticas irressecáveis ​​e quimiorrefratárias foram incluídos, usando um protocolo de escalonamento de dose padrão. Eles foram tratados em coortes de 3 (dose alvo absorvida 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy e 80 Gy). A dose máxima tolerável de radiação foi de 60 Gy. Na coorte de 80 Gy, a toxicidade limitante da dose ocorreu em dois pacientes: trombocitopenia de grau quatro, leucopenia de grau três e hipoalbuminemia de grau três em um paciente e dor abdominal de grau três em outro paciente. As toxicidades laboratoriais mais frequentemente encontradas (incluindo grau um) foram linfocitopenia, hipoalbuminemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento da aspartato aminotransferase e aumento da gama-glutamiltransferase, todos observados em 12 dos 15 pacientes (80%). Doença estável ou resposta parcial em relação às lesões-alvo foi alcançada em 14 de 15 pacientes (93%, 95% CI 70-99) em 6 semanas e 9 de 14 pacientes (64%, 95% CI 39-84) em 3 meses após TARE . Concluiu-se que a radioembolização com 166Ho é viável e segura para o tratamento de pacientes com metástases hepáticas irressecáveis ​​e quimiorrefratárias e possibilita o tratamento guiado por imagem.

Isso foi seguido por um estudo de fase II não randomizado de braço único que incluiu 56 pacientes com metástases hepáticas quimiorrefratárias irressecáveis ​​(HEPAR II METC 11-538). A radioembolização com 166Ho foi realizada com dose média absorvida pelo fígado de 60 Gy. O desfecho primário foi a resposta tumoral de duas lesões-alvo em tomografias computadorizadas trifásicas do fígado, 3 meses após a terapia usando critérios RECIST modificados, conforme avaliado por três leitores cegos. Após o tratamento de 38 pacientes elegíveis, as lesões-alvo apresentaram controle da doença em 73% após 3 meses (intervalo de confiança [IC] de 95%, 57 a 85%). A sobrevida global mediana foi de 15,3 meses (IC 95%, 9,1 a ∞ meses). Eventos tóxicos de grau três ou quatro (de acordo com os critérios CTCAE versão 4.03) após o tratamento incluíram dor abdominal (em 18% dos pacientes), náusea (9%), ascite (3%), estenose gástrica (3%), abscessos hepáticos (3 %), taquicardia atrial paroxística (3%), REILD (3%), dor torácica (3%), hemorragia digestiva alta (3%) e vômitos (3%). O exame laboratorial após o tratamento mostrou toxicidades de grau três ou quatro em fosfatase alcalina (70%), γGT (78%), linfócitos (11%) e ALAT (4%). A partir dos resultados deste estudo concluiu-se que a radioembolização com 166Ho induziu uma resposta tumoral favorável com um perfil de toxicidade aceitável em pacientes com metástases hepáticas.

O Centro Médico da Universidade (UMC) de Utrecht está atualmente conduzindo um terceiro estudo para pacientes com HCC (HEPAR Primário, NCT03379844). O objetivo principal é avaliar o perfil de segurança e toxicidade do 166Ho-TARE. Pacientes com CHC não foram incluídos em estudos anteriores, porque a doença hepática subjacente em pacientes com CHC exige mais questões de segurança, que devem ser estudadas separadamente.

Os investigadores pretendem avaliar a eficácia e segurança do TARE usando as recém-desenvolvidas 166Ho-microesferas em nossa população de HCC, no Hospital ERASME. O uso do 166Ho tem vantagens distintas sobre as microesferas 90Y existentes, tornando possível o planejamento quantitativo individualizado da dose por meio de SPECT e MRI. A dosimetria precisa no tratamento com radiação é um pré-requisito para uma avaliação ideal de segurança e eficácia. Isso é particularmente relevante em pacientes com carcinoma hepatocelular e doença hepática crônica subjacente, o que limita a dose absorvida máxima tolerada que pode ser aplicada ao fígado.

Em relação a esta doença hepática crônica subjacente, a avaliação da função hepática com cintilografia hepatobiliar com 99mTc-IDA é realizada rotineiramente no hospital Erasme antes da TARE. No entanto, no fluxo de trabalho clássico da TARE 90Y, como MAA e IDA são marcados com 99mTc, a dosimetria preditiva e a avaliação da função hepática com IDA não podem ser realizadas no mesmo dia. O manejo do paciente e o planejamento do TARE podem ser bastante otimizados se a dosimetria preditiva e a avaliação da função hepática puderem ser realizadas no mesmo dia. E isso se torna possível com o uso do 166Ho.