Säkerhet och genomförbarhet av radioembolisering med Ho-166 hos patienter med icke-operabelt hepatocellulärt karcinom (RETOUCH)

Primär levercancer är ett växande hälsoproblem över hela världen. Hepatocellulärt karcinom (HCC) representerar mer än 90 % av primär levercancer och anses vara den femte vanligaste cancerformen och den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall, där majoriteten är associerad med cirros.

Att välja det lämpligaste behandlingsalternativet beror inte bara på tumörstadiet, utan också på svårighetsgraden av den underliggande leversjukdomen och prestationsstatus. Aktuella riktlinjer betraktar Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) iscensättningssystem som den valda algoritmen för tumörstadieindelning och terapeutiska alternativ, med hänsyn till tumörbörda, Child-Pugh-klass och prestationsstatus (ECOG).

Kirurgiskt tillvägagångssätt, såsom resektion och levertransplantation, och radiofrekvens (RFA) representerar de botande behandlingsalternativen. Trots screening av riskpopulationer diagnostiseras de flesta patienter med lokalt avancerad sjukdom (BCLC B - mellanstadium) och kommer inte att vara lämpliga för botande terapier. Dessutom är endast HCC inom "Milan"-kriterierna (en knöl < 5 cm eller upp till tre knölar < 3 cm i diameter, utan makroskopisk vaskulär invasion eller extrahepatisk sjukdom) potentiella kandidater för transplantation. Resektion kan endast föreslås vid kompenserad cirros i frånvaro av portal hypertoni och RFA är endast möjlig för små lesioner (< 5 cm, < 3 cm i diameter).

Lokalt avancerad HCC är lämplig för transarteriella lokoregionala terapier, som oftast utförs i en palliativ miljö. De drar fördel av den dubbla vaskulariseringen av levern, med 75 % av parenkymas blodtillförsel kommer från portvenen, medan tumörknölarnas blodtillförsel nästan uteslutande tillhandahålls av leverartären. När makrovaskulär involvering eller extrahepatisk sjukdom upptäcks, men patienter uppvisar ett bra prestationsstatus och en kompenserad leverfunktion (BCLC C), leder systemisk terapi med tyrosinkinashämmaren Sorafenib till en begränsad överlevnadsfördel, cirka 3 månaders fördel jämfört med placebo.

Transarteriell kemoembolisering (TACE), antingen konventionell (cTACE) eller med läkemedelseluerande emboliska (DEE) medel, rekommenderas för patienter med BCLC stadium B och som "överbryggande" behandling för levertransplantationskandidater medan de står på väntelistan. Vidare har det visat sig att det hos utvalda patienter framgångsrikt kan användas som en nedstegsbehandling till transplantationskriterier.

Tekniskt sett innefattar TACE injektion av ett kemoterapeutiskt medel (dvs. doxorubicin), blandat med ett emboliskt material, administrerat selektivt i tumörens matartärer, vilket resulterar i tumörnekros inducerad av ischemi och cytotoxisk effekt.

Under det senaste decenniet introducerades transarteriell radioembolisering (TARE) med yttrium-90 mikrosfärer [Y90] vid TACE-svikt eller för patienter som inte var lämpliga för TACE (dvs: stora tumörer eller makrovaskulär invasion). Denna teknik består av intraarteriell infusion av mindre pärlor som är laddade med en radioaktiv isotop (yttrium-90), och den förlitar sig på beta-strålningen som sänds ut av isotopen för att inducera tumörnekros, med ett mindre bidrag från mikroembolisering och utan risk. av ischemi i den återstående levern. Dess effekt rapporterades i flera stora patientserier. Två produkter är kommersiellt tillgängliga för TARE. 90Y-märkta hartsmikrosfärer (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) och 90Y glasmikrosfärer (TheraSphere; Boston International).

Radioemboliseringsproceduren utförs under två olika sessioner: upparbetningssession och behandlingssession.

Upparbetningsutvärderingen börjar med en angiografi för att få en exakt karta över patientens bukkärlanatomi och spiralembolisering kan utföras om gastrointestinala grenar uppstår från leverartärerna. Detta kommer att förhindra att radioaktiva mikrosfärer, som administreras i leverartären, hamnar i extrahepatiska organ via denna väg.

Det andra steget av upparbetningen innebär injektion av 150 MBq Teknetium-99 m-märkt makroaggregerat albumin (99mTc-MAA) för att förutsäga distributionsmönstret för 90Y-mikrosfärer. Upptaget av 99mTc-MAA kommer att visualiseras genom planär avbildning av hela kroppen och datortomografi med enkelfotonemission (SPECT-CT), inklusive datortomografi med låg dos av buken. 99mTc-MAA lungshuntfraktion kommer att beräknas och lungdosen får inte överstiga 30 Gy i en enda behandling.

Vid en ogynnsam 99mTc-MAA-upparbetning kommer proceduren att upprepas, om möjligt, för att upptäcka orsaken till den extrahepatiska depositionen (till exempel tidigare oupptäckta patenterade extrahepatiska kärl som härrör från leverartären) och en lösning kommer att sökas efter ( till exempel mer selektiv placering av katetern under injektion för att förbättra målinriktningen av lesionen). I den osannolika händelsen att ingen lösning kan hittas och 90Y TARE inte kan utföras, kommer patienten att behandlas enligt bästa medicinska praxis.

Om upparbetningen ger ett gynnsamt resultat kommer patienterna att tas in på nytt för behandling inom 15 dagar.

Flera retrospektiva studier och icke-kontrollerade prospektiva studier har visat högre frekvenser av objektiva tumörsvar, förlängd tid till progression och total överlevnad för TARE, med studie som förespråkar det mer effektivt än TACE som ett nedstegningsverktyg för botande behandling. Ändå är dess plats i behandlingen av HCC fortfarande att definiera, särskilt på grund av den icke-kompartmentella prediktiva dosimetri som vanligtvis utförs i nyare studier.

Efterbehandlingsberäkning av den strålningsabsorberade dosen i tumörerna och den friska levervävnaden kan inte enkelt utföras eftersom kvantitativ PET-avbildning av de beta-emitterande 90Y-mikrosfärerna är utmanande. Den nya generationens mikrosfärer kan hjälpa till att enkelt uppnå efterbehandlingsdosimetri.

Nya Holmium-166 (166Ho) laddade poly(L-mjölksyra) mikrosfärer har utvecklats vid Institutionen för radiologi och nuklearmedicin vid University Medical Center (UMC) Utrecht och kommersialiseras av Terumo Europe (QuiremSpheres®). Precis som 90Y förlitar sig 166Ho på den utsända betastrålningen för att inducera tumörnekros. Fördelen med denna isotop är dess gammastrålning, som möjliggör kvantitativ SPECT-avbildning (166Ho: T1/2 på 27 timmar, gammastrålning 81 keV, betastrålning 1,8 MeV) och bedömning av den strålningsabsorberade dosen som levereras i både tumören/tumörerna och den återstående delen av levern (dvs. dosimetri). Dessutom är holmium en mycket paramagnetisk metall och kan som sådan visualiseras med MRT. Detta är användbart eftersom kvantitativ analys av MRT-skanningarna är möjlig, inklusive R2*-relaxometri för mikrosfärkoncentration, och särskilt användbart för medellång och lång sikt övervakning av mikrosfärernas intrahepatiska beteende.

TARE med 166Ho-mikrosfärer genomgick en första utvärdering i en klinisk fas I-säkerhetsstudie med ett administreringssystem speciellt utformat för 166Ho-radioembolisering (HEPAR I, METC 08-450). Femton patienter med icke-opererbara, kemorefraktära levermetastaser inkluderades med användning av ett standardprotokoll för dosökning. De behandlades i kohorter om 3 (målabsorberad dos 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy och 80 Gy). Den maximala tolererbara stråldosen var 60 Gy. I 80 Gy-kohorten inträffade dosbegränsande toxicitet hos två patienter: grad fyra trombocytopeni, grad tre leukopeni och grad tre hypoalbuminemi hos en patient och grad tre buksmärtor hos en annan patient. De vanligaste laboratorietoxiciteterna (inklusive grad ett) var lymfocytopeni, hypoalbuminemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt aspartataminotransferas och förhöjt gamma-glutamyltransferas, vilka alla noterades hos 12 av 15 patienter (80%). Stabil sjukdom eller partiell respons avseende målskador uppnåddes hos 14 av 15 patienter (93 %, 95 % CI 70-99) efter 6 veckor och 9 av 14 patienter (64 %, 95 % CI 39-84) 3 månader efter TARE . Man drog slutsatsen att 166Ho radioembolisering är genomförbar och säker för behandling av patienter med inoperabla och kemorfraktära levermetastaser och möjliggör bildstyrd behandling.

Detta följdes av en icke-randomiserad enarmad fas II-studie som inkluderade 56 patienter med icke-opererbara, kemorefraktära levermetastaser (HEPAR II METC 11-538). 166Ho radioembolisering utfördes med en genomsnittlig leverabsorberad dos på 60 Gy. Det primära resultatet var tumörsvar av två målskador på trifasiska lever-CT-skanningar, 3 månader efter behandling med modifierade RECIST-kriterier som utvärderades av tre blindade läsare. Efter behandling av 38 kvalificerade patienter visade mållesionerna sjukdomskontroll hos 73 % efter 3 månader (95 % konfidensintervall [CI], 57 till 85 %). Medianöverlevnaden var 15,3 månader (95 % KI, 9,1 till ∞ månader). Grad tre eller fyra toxiska händelser (enligt CTCAE version 4.03 kriterier) efter behandling inkluderade buksmärtor (hos 18 % av patienterna), illamående (9 %), ascites (3 %), gastrisk stenos (3 %), leverbölder (3 %). %), paroxysmal förmakstakykardi (3 %), REILD (3 %), bröstsmärta (3 %), övre gastrointestinala blödningar (3 %) och kräkningar (3 %). Laboratorieundersökning efter behandling visade grad tre eller fyra toxiciteter i alkaliskt fosfatas (70 %), γGT (78 %), lymfocyter (11 %) och ALAT (4 %). Från resultaten av denna studie drogs slutsatsen att 166Ho-radioembolisering inducerade ett gynnsamt tumörsvar med en acceptabel toxicitetsprofil hos patienter med levermetastaser.

University Medical Center (UMC) i Utrecht genomför för närvarande en tredje studie för patienter med HCC (HEPAR Primary, NCT03379844). Det primära målet är att utvärdera säkerhets- och toxicitetsprofilen för 166Ho-TARE. HCC-patienter inkluderades inte i tidigare studier, eftersom underliggande leversjukdom hos HCC-patienter ställer högre krav på säkerhetsfrågor, som bör studeras separat.

Utredarna syftar till att utvärdera effektiviteten och säkerheten av TARE med de nyutvecklade 166Ho-mikrosfärerna i vår HCC-population, på ERASME Hospital. Att använda 166Ho har distinkta fördelar jämfört med de befintliga 90Y-mikrosfärerna, vilket gör kvantitativ individualiserad dosplanering möjlig med hjälp av SPECT och MRI. Noggrann dosimetri vid strålbehandling är en förutsättning för optimal säkerhets- och effektutvärdering. Detta är särskilt relevant för patienter med hepatocellulärt karcinom och underliggande kronisk leversjukdom, vilket begränsar den maximalt tolererade absorberade dosen som kan appliceras på levern.

Beträffande denna underliggande kroniska leversjukdom, utförs rutinmässigt utvärdering av leverfunktionen med 99mTc-IDA hepatobiliär scintigrafi på Erasme sjukhus före TARE. Men i klassiskt 90Y TARE-arbetsflöde, eftersom både MAA och IDA är märkta med 99mTc, kan den prediktiva dosimetrin och utvärderingen av leverfunktionen med IDA inte utföras på samma dag. Hanteringen av patienten och planeringen av TARE kan optimeras avsevärt om både prediktiv dosimetri och utvärdering av leverfunktionen kan utföras samma dag. Och det blir möjligt med användning av 166Ho.