Безопасность и осуществимость радиоэмболизации с использованием Ho-166 у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой (RETOUCH)

Первичный рак печени является растущей проблемой здравоохранения во всем мире. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) составляет более 90% первичных раков печени и считается пятым наиболее распространенным раком и второй ведущей причиной смерти от рака, причем большинство из них связано с циррозом печени.

Выбор наиболее подходящего варианта лечения зависит не только от стадии опухоли, но и от тяжести основного заболевания печени и функционального состояния. Текущие рекомендации рассматривают систему стадирования рака печени Барселонской клиники (BCLC) в качестве алгоритма выбора для стадирования опухоли и вариантов лечения с учетом опухолевой массы, класса Чайлд-Пью и функционального состояния (ECOG).

Хирургический подход, такой как резекция и трансплантация печени, а также радиочастота (РЧА), представляют собой варианты радикального лечения. Несмотря на скрининг групп риска, у большинства пациентов диагностируется местно-распространенное заболевание (BCLC B - промежуточная стадия), и они не подходят для лечебной терапии. Более того, только ГЦК в пределах «миланских» критериев (один узел < 5 см или до трех узлов < 3 см в диаметре, без макроскопической сосудистой инвазии или внепеченочного поражения) являются потенциальными кандидатами на трансплантацию. Резекция может быть предложена только в случае компенсированного цирроза печени при отсутствии портальной гипертензии, а РЧА возможна только при небольших поражениях (< 5 см, < 3 см в диаметре).

Местно-распространенный ГЦК подходит для трансартериальной локорегионарной терапии, проводимой в основном в паллиативных условиях. Они используют двойную васкуляризацию печени, при этом 75% кровоснабжения паренхимы поступает из воротной вены, в то время как кровоснабжение опухолевых узлов почти исключительно обеспечивается печеночной артерией. Когда выявляется поражение макрососудов или внепеченочное заболевание, но пациенты имеют хорошее функциональное состояние и компенсированную функцию печени (BCLC C), системная терапия ингибитором тирозинкиназы сорафенибом приводит к ограниченному улучшению выживаемости, примерно на 3 месяца по сравнению с плацебо.

Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), либо традиционная (сТАХЭ), либо с использованием эмболических агентов с лекарственным покрытием (ДЭЭ), рекомендуется для пациентов с BCLC стадии B и в качестве «промежуточной» терапии для кандидатов на трансплантацию печени, находящихся в листе ожидания. Кроме того, было показано, что у отдельных пациентов его можно успешно использовать в качестве лечения, понижающего стадию до критериев трансплантации.

Технически ТАСЕ включает инъекцию химиотерапевтического агента (т. доксорубицин), смешанный с эмболическим материалом, избирательно вводят в питающие артерии опухоли, что приводит к некрозу опухоли, индуцированному ишемией и цитотоксическим эффектом.

В течение последнего десятилетия трансартериальная радиоэмболизация (ТАРЭ) микросферами иттрия-90 [Y90] была введена в случае неудачи ТАХЭ или для пациентов, которым ТАХЭ не подходила (например, при больших опухолях или макроваскулярной инвазии). Этот метод состоит во внутриартериальном введении меньших шариков, загруженных радиоактивным изотопом (иттрий-90), и основан на бета-излучении, испускаемом этим изотопом, для индукции некроза опухоли, с незначительным вкладом микроэмболизации и без риска. ишемии оставшейся печени. О его эффективности сообщалось в нескольких крупных группах пациентов. Два продукта коммерчески доступны для TARE. Полимерные микросферы с маркировкой 90Y (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Сидней) и стеклянные микросферы 90Y (TheraSphere; Boston International).

Процедура радиоэмболизации выполняется в два разных сеанса: рабочий сеанс и лечебный сеанс.

Обследование начинается с ангиографии, чтобы получить точную карту анатомии сосудов брюшной полости пациента, и может быть выполнена спиральная эмболизация, если обнаружены желудочно-кишечные ветви, отходящие от печеночных артерий. Это предотвратит попадание радиоактивных микросфер, введенных в печеночную артерию, во внепеченочные органы этим путем.

Второй этап исследования подразумевает введение 150 МБк меченного технецием-99 m макроагрегированного альбумина (99mTc-MAA) для прогнозирования картины распределения 90Y-микросфер. Поглощение 99mTc-MAA будет визуализировано с помощью планарной визуализации всего тела и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ), включая низкодозовую компьютерную томографию брюшной полости. Будет рассчитана фракция шунта легких 99mTc-MAA, и доза легких не должна превышать 30 Гр за одно лечение.

В случае неблагоприятного результата исследования 99mTc-MAA процедура будет повторена, если это возможно, для выявления причины внепеченочного отложения (например, ранее не выявленные открытые внепеченочные сосуды, отходящие от печеночной артерии) и будет проведен поиск решения ( например, более избирательное размещение катетера во время инъекции для улучшения нацеливания на поражение). В маловероятном случае, если решение не будет найдено и 90Y TARE не может быть выполнено, пациент будет лечиться в соответствии с передовой медицинской практикой.

При положительном результате обследования пациенты будут повторно госпитализированы для лечения в течение 15 дней.

Несколько ретроспективных исследований и неконтролируемых проспективных исследований показали более высокие показатели объективного ответа опухоли, увеличенное время до прогрессирования и общую выживаемость для TARE, при этом исследование показало, что он более эффективен, чем TACE, в качестве инструмента для снижения стадии радикального лечения. Тем не менее его место в лечении ГЦК еще предстоит определить, особенно из-за некомпартментной прогностической дозиметрии, обычно проводимой в недавних исследованиях.

Расчет поглощенной дозы облучения в опухолях и здоровой ткани печени после лечения не может быть легко выполнен, поскольку количественная ПЭТ-визуализация бета-излучающих 90Y-микросфер является сложной задачей. Микросферы нового поколения могут помочь легко достичь дозиметрии после обработки.

Новые микросферы из поли(L-молочной кислоты), нагруженные гольмием-166 (166Ho), были разработаны в отделении радиологии и ядерной медицины Университетского медицинского центра (UMC) Утрехта и выпускаются компанией Terumo Europe (QuiremSpheres®). Как и 90Y, 166Ho зависит от испускаемого бета-излучения, чтобы вызвать некроз опухоли. Преимуществом этого изотопа является гамма-излучение, позволяющее проводить количественную визуализацию ОФЭКТ (166Ho: T1/2 27 часов, гамма-излучение 81 кэВ, бета-излучение 1,8 МэВ) и оценивать поглощенную дозу радиации, доставленную в как опухоль(и), так и оставшаяся часть печени (т.е. дозиметрия). Кроме того, гольмий является сильно парамагнитным металлом, поэтому его можно визуализировать с помощью МРТ. Это полезно, потому что возможен количественный анализ МРТ-сканов, включая релаксометрию R2 * для концентрации микросфер, и особенно полезен для среднесрочного и долгосрочного мониторинга внутрипеченочного поведения микросфер.

TARE с использованием 166Ho-микросфер прошел первую оценку в клинической фазе I исследования безопасности с системой введения, специально разработанной для радиоэмболизации 166Ho (HEPAR I, METC 08-450). Пятнадцать пациентов с нерезектабельными химиорезистентными метастазами в печени были включены в исследование с использованием стандартного протокола повышения дозы. Их лечили группами по 3 человека (целевая поглощенная доза 20 Гр, 40 Гр, 60 Гр и 80 Гр). Максимально переносимая доза облучения составила 60 Гр. В когорте 80 Гр дозолимитирующая токсичность наблюдалась у двух пациентов: тромбоцитопения четвертой степени, лейкопения третьей степени и гипоальбуминемия третьей степени у одного пациента и боль в животе третьей степени у другого пациента. Наиболее частыми лабораторными проявлениями токсичности (в том числе первой степени) были лимфоцитопения, гипоальбуминемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы и повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, которые были отмечены у 12 из 15 пациентов (80%). Стабильное заболевание или частичный ответ в отношении целевых поражений был достигнут у 14 из 15 пациентов (93%, 95% ДИ 70–99) через 6 недель и у 9 из 14 пациентов (64%, 95% ДИ 39–84) через 3 месяца после TARE. . Сделан вывод, что радиоэмболизация 166Ho возможна и безопасна для лечения пациентов с нерезектабельными и химиорезистентными метастазами в печень и позволяет проводить лечение под визуальным контролем.

За этим последовало нерандомизированное одногрупповое исследование II фазы, в которое были включены 56 пациентов с нерезектабельными химиорезистентными метастазами в печень (HEPAR II METC 11-538). Радиоэмболизацию 166Ho проводили со средней дозой, поглощенной печенью, 60 Гр. Первичным исходом был опухолевый ответ двух поражений-мишеней на трехфазной КТ печени через 3 месяца после терапии с использованием модифицированных критериев RECIST, оцененных тремя слепыми читателями. После лечения 38 подходящих пациентов целевые поражения показали контроль заболевания у 73% через 3 месяца (95% доверительный интервал [ДИ], от 57 до 85%). Медиана общей выживаемости составила 15,3 месяца (95% ДИ, от 9,1 до ∞ месяцев). Токсические явления 3-4 степени (по критериям СТСАЕ версии 4.03) после лечения включали боль в животе (у 18% больных), тошноту (9%), асцит (3%), стеноз желудка (3%), абсцессы печени (3%). %), пароксизмальная предсердная тахикардия (3%), REILD (3%), боль в грудной клетке (3%), кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (3%) и рвота (3%). Лабораторные исследования после лечения показали токсичность третьей или четвертой степени в отношении щелочной фосфатазы (70%), γGT (78%), лимфоцитов (11%) и АЛАТ (4%). По результатам этого исследования был сделан вывод, что радиоэмболизация 166Ho вызывает благоприятный ответ опухоли с приемлемым профилем токсичности у пациентов с метастазами в печень.

Университетский медицинский центр (UMC) Утрехта в настоящее время проводит третье исследование для пациентов с ГЦР (HEPAR Primary, NCT03379844). Основная цель состоит в том, чтобы оценить профиль безопасности и токсичности 166Ho-TARE. Пациенты с ГЦК не были включены в предыдущие исследования, потому что основное заболевание печени у пациентов с ГЦК предъявляет более высокие требования к вопросам безопасности, которые следует изучать отдельно.

Исследователи стремятся оценить эффективность и безопасность TARE с использованием недавно разработанных 166Ho-микросфер в нашей популяции HCC в больнице ERASME. Использование 166Ho имеет явные преимущества по сравнению с существующими 90Y-микросферами, что делает возможным количественное индивидуальное планирование дозы с помощью ОФЭКТ и МРТ. Точная дозиметрия при лучевой терапии является предпосылкой для оптимальной оценки безопасности и эффективности. Это особенно актуально для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и сопутствующим хроническим заболеванием печени, что ограничивает максимально переносимую абсорбированную дозу, которую можно воздействовать на печень.

Что касается этого основного хронического заболевания печени, оценка функции печени с помощью гепатобилиарной сцинтиграфии с 99mTc-IDA обычно проводится в больнице Erasme перед TARE. Однако в классическом рабочем процессе 90Y TARE, поскольку и MAA, и IDA помечены 99mTc, прогностическая дозиметрия и оценка функции печени с помощью IDA не могут быть выполнены в один и тот же день. Ведение пациента и планирование TARE могут быть значительно оптимизированы, если и прогностическая дозиметрия, и оценка функции печени могут быть выполнены в один и тот же день. И это становится возможным при использовании 166Ho.