Sikkerhet og gjennomførbarhet av radioembolisering ved bruk av Ho-166 hos pasienter med ikke-opererbart hepatocellulært karsinom (RETOUCH)

Primær leverkreft er et økende helseproblem over hele verden. Hepatocellulært karsinom (HCC) representerer mer enn 90 % av primære leverkrefttilfeller og regnes for å være den femte vanligste kreftformen og den nest ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall, hvor de fleste er assosiert med skrumplever.

Valg av det mest passende behandlingsalternativet avhenger ikke bare av svulststadiet, men også av alvorlighetsgraden av den underliggende leversykdommen og ytelsesstatus. Gjeldende retningslinjer vurderer Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) iscenesettelsessystem som den foretrukne algoritmen for svulstinndeling og terapeutiske alternativer, tar hensyn til tumorbyrde, Child-Pugh-klasse og ytelsesstatus (ECOG).

Kirurgisk tilnærming, som reseksjon og levertransplantasjon, og radiofrekvens (RFA) representerer de kurative behandlingsalternativene. Til tross for screening av risikopopulasjoner er de fleste pasienter diagnostisert med lokalt avansert sykdom (BCLC B – mellomstadium) og vil ikke være egnet for kurativ behandling. Dessuten er det kun HCC innenfor "Milan"-kriteriene (en knute < 5 cm eller opptil tre knuter < 3 cm i diameter, uten makroskopisk vaskulær invasjon eller ekstrahepatisk sykdom) som er potensielle kandidater for transplantasjon. Reseksjon kan kun foreslås ved kompensert cirrhose i fravær av portal hypertensjon og RFA er kun mulig for små lesjoner (< 5 cm, < 3 cm i diameter).

Lokalt avansert HCC er egnet for transarterielle lokoregionale terapier, hovedsakelig utført i en palliativ setting. De drar fordel av den doble vaskulariseringen av leveren, med 75 % av parenkymas blodtilførsel fra portvenen, mens blodtilførselen til tumorknuter nesten utelukkende leveres av leverarterien. Når makrovaskulær involvering eller ekstrahepatisk sykdom oppdages, men pasienter har en god ytelsesstatus og en kompensert leverfunksjon (BCLC C), fører systemisk terapi med tyrosinkinasehemmeren Sorafenib til en begrenset overlevelsesfordel, ca. 3 måneders fordel sammenlignet med placebo.

Transarteriell kjemoembolisering (TACE), enten konvensjonell (cTACE) eller ved bruk av medikamenteluerende emboliske (DEE) midler, anbefales for pasienter med BCLC stadium B og som "brobehandling" for levertransplantasjonskandidater mens de står på venteliste. Videre har det vist seg at hos utvalgte pasienter kan det med hell brukes som en nedtrappingsbehandling til transplantasjonskriterier.

Teknisk sett involverer TACE injeksjon av et kjemoterapeutisk middel (dvs. doksorubicin), blandet med et embolisk materiale, administrert selektivt inn i matarteriene til svulsten, noe som resulterer i tumornekrose indusert av iskemi og cytotoksisk effekt.

I løpet av det siste tiåret ble transarteriell radioembolisering (TARE) med yttrium-90 mikrosfærer [Y90] introdusert i tilfelle TACE-svikt eller for pasienter som ikke var egnet for TACE (dvs.: store svulster eller makrovaskulær invasjon). Denne teknikken består av intraarteriell infusjon av mindre perler som er lastet med en radioaktiv isotop (yttrium-90), og den er avhengig av betastrålingen som sendes ut av isotopen for å indusere tumornekrose, med et mindre bidrag fra mikroembolisering og uten risiko av iskemi i den gjenværende leveren. Effekten ble rapportert i flere store pasientserier. To produkter er kommersielt tilgjengelige for TARE. 90Y-merkede harpiksmikrosfærer (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) og 90Y glassmikrokuler (TheraSphere; Boston International).

Radioemboliseringsprosedyren utføres over to forskjellige økter: opparbeidelse og behandlingsøkt.

Opparbeidelsesevalueringen starter med en angiografi for å få et nøyaktig kart over pasientenes abdominale vaskulære anatomi, og spiralembolisering kan utføres dersom gastrointestinale forgreninger som kommer fra leverarteriene. Dette vil forhindre at radioaktive mikrosfærer, administrert inn i leverarterien, havner i ekstrahepatiske organer via denne ruten.

Det andre trinnet i opparbeidingen innebærer injeksjon av 150 MBq Technetium-99 m-merket makroaggregert albumin (99mTc-MAA) for å forutsi distribusjonsmønsteret til 90Y-mikrosfærer. Opptaket av 99mTc-MAA vil bli visualisert ved planar avbildning av hele kroppen og enkeltfoton-emisjon computertomografi (SPECT-CT), inkludert lavdose datamaskintomografi av abdomen. 99mTc-MAA lungeshuntfraksjon vil bli beregnet og lungedosering må ikke overstige 30 Gy i en enkelt behandling.

I tilfelle en ugunstig 99mTc-MAA-opparbeiding, vil prosedyren gjentas, hvis mulig, for å oppdage årsaken til den ekstrahepatiske avsetningen (for eksempel tidligere uoppdagede patenterte ekstrahepatiske kar som stammer fra leverarterien) og en løsning vil bli søkt etter ( for eksempel mer selektiv plassering av kateteret under injeksjon for å forbedre målrettingen av lesjonen). I det usannsynlige tilfellet at ingen løsning kan bli funnet og 90Y TARE ikke kan utføres, vil pasienten bli behandlet i henhold til beste medisinske praksis.

Dersom opparbeidingen gir et gunstig resultat, vil pasientene bli tatt opp igjen for behandling innen 15 dager.

Flere retrospektive studier og ikke-kontrollerte prospektive studier har vist høyere forekomster av objektive tumorresponser, forlenget tid til progresjon og total overlevelse for TARE, med studie som forfekter det mer effektivt enn TACE som et nedtrappingsverktøy for kurativ behandling. Ikke desto mindre er dets plass i behandlingen av HCC fortsatt å bli definert, spesielt på grunn av den ikke-kompartmentelle prediktive dosimetrien vanligvis utført i nyere studier.

Etterbehandlingsberegning av den strålingsabsorberte dosen i svulstene og det friske levervevet kan ikke enkelt utføres fordi kvantitativ PET-avbildning av de beta-emitterende 90Y-mikrosfærene er utfordrende. Ny generasjon mikrosfærer kan bidra til å oppnå etterbehandlingsdosimetri enkelt.

Nye Holmium-166 (166Ho) ladede poly(L-melkesyre) mikrosfærer er utviklet ved Institutt for radiologi og nukleærmedisin ved University Medical Center (UMC) Utrecht og kommersialiseres av Terumo Europe (QuiremSpheres®). Akkurat som 90Y, er 166Ho avhengig av den utsendte betastrålingen for å indusere tumornekrose. Fordelen med denne isotopen er dens gammastrålingsutslipp, som muliggjør kvantitativ SPECT-avbildning (166Ho: T1/2 på 27 timer, gammastråling 81 keV, betastråling 1,8 MeV) og vurdering av den strålingsabsorberte dosen levert i både svulsten(e) og den gjenværende delen av leveren (dvs. dosimetri). Dessuten er holmium et svært paramagnetisk metall, og kan som sådan visualiseres ved MR. Dette er nyttig fordi kvantitativ analyse av MR-skanningene er mulig, inkludert R2*-relaksometri for mikrosfærekonsentrasjon, og spesielt nyttig for mellom- og langtidsovervåking av den intrahepatiske oppførselen til mikrosfærene.

TARE ved bruk av 166Ho-mikrosfærer gjennomgikk en første evaluering i en klinisk fase I sikkerhetsstudie med et administrasjonssystem spesielt utviklet for 166Ho radioembolisering (HEPAR I, METC 08-450). Femten pasienter med ikke-opererbare, kjemorefraktære levermetastaser ble registrert ved bruk av en standard doseeskaleringsprotokoll. De ble behandlet i kohorter på 3 (mål absorbert dose 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy og 80 Gy). Den maksimale tolerable stråledose var 60 Gy. I 80 Gy-kohorten forekom dosebegrensende toksisitet hos to pasienter: grad fire trombocytopeni, grad tre leukopeni og grad tre hypoalbuminemi hos én pasient, og grad tre magesmerter hos en annen pasient. De hyppigst forekommende laboratorietoksisitetene (inkludert grad én) var lymfocytopeni, hypoalbuminemi, forhøyet alkalisk fosfatase, forhøyet aspartataminotransferase og forhøyet gamma-glutamyltransferase, som alle ble observert hos 12 av 15 pasienter (80%). Stabil sykdom eller delvis respons angående mållesjoner ble oppnådd hos 14 av 15 pasienter (93 %, 95 % KI 70-99) etter 6 uker og 9 av 14 pasienter (64 %, 95 % KI 39-84) 3 måneder etter TARE . Det ble konkludert med at 166Ho radioembolisering er gjennomførbart og trygt for behandling av pasienter med inoperable og kjemorfraktære levermetastaser og muliggjør bildeveiledet behandling.

Dette ble fulgt av en ikke-randomisert enkeltarms fase II-studie som inkluderte 56 pasienter med inoperable, kjemorfraktære levermetastaser (HEPAR II METC 11-538). 166Ho radioembolisering ble utført med en gjennomsnittlig leverabsorbert dose på 60 Gy. Det primære resultatet var tumorrespons av to mållesjoner på trifasiske lever-CT-skanninger, 3 måneder etter terapi ved bruk av modifiserte RECIST-kriterier som evaluert av tre blindede lesere. Etter behandling av 38 kvalifiserte pasienter viste mållesjonene sykdomskontroll hos 73 % etter 3 måneder (95 % konfidensintervall [KI], 57 til 85 %). Median total overlevelse var 15,3 måneder (95 % KI, 9,1 til ∞ måneder). Grad tre eller fire toksiske hendelser (i henhold til CTCAE versjon 4.03 kriterier) etter behandling inkluderte magesmerter (hos 18 % av pasientene), kvalme (9 %), ascites (3 %), gastrisk stenose (3 %), leverabscesser (3 %). %), paroksysmal atrietakykardi (3 %), REILD (3 %), thoraxsmerter (3 %), øvre gastrointestinale blødninger (3 %) og oppkast (3 %). Laboratorieundersøkelse etter behandling viste grad tre eller fire toksisiteter i alkalisk fosfatase (70 %), γGT (78 %), lymfocytter (11 %) og ALAT (4 %). Fra resultatene av denne studien ble det konkludert med at 166Ho radioembolisering induserte en gunstig tumorrespons med en akseptabel toksisitetsprofil hos pasienter med levermetastaser.

University Medical Center (UMC) i Utrecht gjennomfører for tiden en tredje studie for pasienter med HCC (HEPAR Primary, NCT03379844). Hovedmålet er å evaluere sikkerhets- og toksisitetsprofilen til 166Ho-TARE. HCC-pasienter ble ikke inkludert i tidligere studier, fordi underliggende leversykdom hos HCC-pasienter stiller høyere krav til sikkerhetsspørsmål, som bør studeres separat.

Etterforskerne tar sikte på å evaluere effektiviteten og sikkerheten til TARE ved å bruke de nyutviklede 166Ho-mikrosfærene i vår HCC-populasjon, ved ERASME Hospital. Bruk av 166Ho har særegne fordeler i forhold til eksisterende 90Y-mikrosfærer, noe som gjør kvantitativ individualisert doseplanlegging mulig ved hjelp av SPECT og MR. Nøyaktig dosimetri ved strålebehandling er en forutsetning for optimal sikkerhets- og effektevaluering. Dette er spesielt relevant hos pasienter med hepatocellulært karsinom og underliggende kronisk leversykdom, som begrenser den maksimalt tolererte absorberte dosen som kan påføres leveren.

Når det gjelder denne underliggende kroniske leversykdommen, blir vurdering av leverfunksjon med 99mTc-IDA hepatobiliær scintigrafi rutinemessig utført ved Erasme sykehus før TARE. Men i klassisk 90Y TARE arbeidsflyt, fordi både MAA og IDA er merket med 99mTc, kan ikke den prediktive dosimetrien og evalueringen av leverfunksjonen med IDA utføres på samme dag. Håndteringen av pasienten og planleggingen av TARE kan bli sterkt optimert dersom både prediktiv dosimetri og evaluering av leverfunksjon kan utføres samme dag. Og det blir mulig med bruk av 166Ho.