A Ho-166 alkalmazásával végzett radioembolizáció biztonsága és megvalósíthatósága nem reszekálható hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél (RETOUCH)

Az elsődleges májrák világszerte növekvő egészségügyi probléma. A hepatocelluláris karcinóma (HCC) az elsődleges májrákok több mint 90%-át teszi ki, és az ötödik leggyakoribb rákos megbetegedésnek, valamint a rákkal összefüggő halálozások második vezető okának tekinthető, többségük pedig cirrhosishoz kapcsolódik.

A legmegfelelőbb kezelési lehetőség kiválasztása nemcsak a daganat stádiumától, hanem a mögöttes májbetegség súlyosságától és a teljesítmény állapotától is függ. A jelenlegi irányelvek a Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stádiumbesorolási rendszerét tekintik a tumor stádium meghatározásához és a terápiás lehetőségekhez választott algoritmusnak, figyelembe véve a tumorterhelést, a Child-Pugh osztályt és a teljesítmény állapotát (ECOG).

A sebészeti megközelítés, mint például a reszekció és a májátültetés, valamint a rádiófrekvenciás (RFA) jelenti a gyógyító kezelési lehetőségeket. A veszélyeztetett populációk szűrése ellenére a legtöbb beteget lokálisan előrehaladott betegséggel (BCLC B – köztes stádium) diagnosztizálják, és nem lesznek alkalmasak gyógyító terápiákra. Ezen túlmenően, csak a „Milan” kritériumokon belüli HCC (egy csomó < 5 cm vagy legfeljebb három < 3 cm átmérőjű, makroszkopikus vaszkuláris invázió vagy extrahepatikus betegség nélkül) lehetséges transzplantáció. A reszekció csak kompenzált cirrhosis esetén javasolható, portális hipertónia hiányában, az RFA pedig csak kis léziók esetén (< 5 cm, < 3 cm átmérőjű) lehetséges.

A lokálisan előrehaladott HCC alkalmas transzarteriális lokoregionális terápiákra, amelyeket többnyire palliatív körülmények között végeznek. Kihasználják a máj kettős vaszkularizációját, a parenchymás vérellátás 75%-a a portális vénából származik, míg a daganatos csomók vérellátását szinte kizárólag a májartéria biztosítja. Ha makrovaszkuláris érintettséget vagy extrahepatikus betegséget fedeznek fel, de a betegek jó teljesítőképességgel és kompenzált májfunkcióval (BCLC C) rendelkeznek, a tirozin-kináz gátló Sorafenib szisztémás terápia korlátozott túlélési előnyhöz vezet, körülbelül 3 hónap előnyhöz képest a placebóhoz képest.

A transzarteriális kemoembolizáció (TACE), akár hagyományos (cTACE), akár gyógyszer-elúciós embóliás (DEE) szerek alkalmazása javasolt a BCLC B stádiumában szenvedő betegek számára, és "áthidaló" terápiaként a májátültetésre jelöltek számára, miközben várólistán vannak. Továbbá bebizonyosodott, hogy kiválasztott betegeknél sikeresen alkalmazható a transzplantációs kritériumok alá süllyesztő kezelésként.

Technikailag a TACE egy kemoterápiás szer injekcióját foglalja magában (pl. doxorubicin), embóliás anyaggal keverve, szelektíven adva a daganat tápláló artériáiba, ami ischaemia és citotoxikus hatás által kiváltott tumor nekrózist eredményez.

Az elmúlt évtizedben a transzarteriális radioembolizációt (TARE) ittrium-90 mikrogömbökkel [Y90] vezették be TACE-hiba esetén, vagy olyan betegeknél, akik nem alkalmasak TACE-ra (azaz: nagy daganatok vagy makrovaszkuláris invázió). Ez a technika radioaktív izotóppal (ittrium-90) töltött kisebb gyöngyök intraartériás infúziójából áll, és az izotóp által kibocsátott béta-sugárzásra támaszkodik a tumor nekrózis indukálásához, kismértékű mikroembolizációval és kockázat nélkül. a fennmaradó máj iszkémiája. Hatékonyságát számos nagy betegsorozatban számolták be. A TARE számára két termék kapható a kereskedelemben. 90Y jelű gyanta mikrogömbök (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) és 90Y üveg mikrogömbök (TheraSphere; Boston International).

A radioembolizációs eljárást két különböző szakaszban hajtják végre: feldolgozási és kezelési szakaszban.

A feldolgozási kiértékelés angiográfiával kezdődik, hogy pontos képet kapjunk a betegek hasi vaszkuláris anatómiájáról, és a májartériákból kiinduló gasztrointesztinális ágak észlelése esetén coil embolizáció végezhető. Ez megakadályozza, hogy a májartériába juttatott radioaktív mikrogömbök ezen az úton extrahepatikus szervekbe kerüljenek.

A feldolgozás második lépése 150 MBq Technécium-99 m-vel jelölt makro aggregált albumin (99mTc-MAA) injektálását jelenti a 90Y-mikrogömbök eloszlási mintázatának előrejelzése érdekében. A 99mTc-MAA felvételét a teljes test síkbeli képalkotása és az egyfoton emissziós számítógépes tomográfia (SPECT-CT), beleértve a hasüreg kis dózisú számítógépes tomográfiáját is. A 99mTc-MAA tüdő sönt frakciót számítják ki, és a tüdődózis egyetlen kezelés során nem haladhatja meg a 30 Gy-t.

Kedvezőtlen 99mTc-MAA feldolgozás esetén az eljárást lehetőség szerint megismételjük, hogy kiderítsük az extrahepatikus lerakódás okát (például a májartériából származó, korábban nem észlelt, nyílt extrahepatikus ereket), és megoldást keresünk ( például a katéter szelektívebb elhelyezése az injekció során a lézió célzottságának javítása érdekében). Abban a valószínűtlen esetben, ha nem sikerül megoldást találni és a 90Y TARE nem végezhető el, a beteg kezelése a legjobb orvosi gyakorlat szerint történik.

Ha a feldolgozás kedvező eredménnyel zárul, a betegek 15 napon belül újra felveszik a kezelésre.

Számos retrospektív tanulmány és nem kontrollált prospektív tanulmány kimutatta az objektív tumorválasz magasabb arányát, a progresszióig elhúzódó időt és a teljes túlélést a TARE esetében, és a tanulmány szerint a TACE hatékonyabb, mint a gyógyító kezelés visszaszorító eszköze. Ennek ellenére a HCC kezelésében elfoglalt helye még mindig meghatározásra vár, különösen a közelmúltban végzett vizsgálatok során általában végzett non-compartment prediktív dozimetria miatt.

A daganatokban és az egészséges májszövetben elnyelt sugárdózis kezelés utáni kiszámítása nem egyszerű, mivel a béta-emittáló 90Y-mikrogömbök kvantitatív PET-képalkotása kihívást jelent. Az új generációs mikrogömbök segíthetnek az utókezelési dozimetria egyszerű elérésében.

Új Holmium-166 (166Ho) töltött poli(L-tejsav) mikrogömböket fejlesztettek ki az Utrechti Egyetemi Orvosi Központ (UMC) Radiológiai és Nukleáris Medicina Osztályán, és a Terumo Europe (QuiremSpheres®) forgalmazza. Csakúgy, mint a 90Y, a 166Ho is a kibocsátott béta-sugárzásra támaszkodik a tumornekrózis kiváltására. Ennek az izotópnak az előnye a gamma-sugárzás emissziója, amely lehetővé teszi a kvantitatív SPECT képalkotást (166Ho: T1/2 27 óra, gamma-sugárzás 81 keV, béta-sugárzás 1,8 MeV) és a leadott sugárzás elnyelt dózisának felmérését. mind a daganat(ok), mind a máj fennmaradó része (pl. dozimetria). Emellett a holmium erősen paramágneses fém, és mint ilyen, MRI-vel is láthatóvá lehet tenni. Ez azért hasznos, mert lehetséges az MRI-felvételek kvantitatív elemzése, beleértve az R2* relaxometriát a mikrogömbök koncentrációjához, és különösen hasznos a mikrogömbök májon belüli viselkedésének közép- és hosszú távú monitorozására.

A 166Ho-mikrogömböket használó TARE első értékelésen esett át egy klinikai fázis I. biztonsági vizsgálatban, egy kifejezetten 166Ho radioembolizációra tervezett beadási rendszerrel (HEPAR I, METC 08-450). Tizenöt nem reszekálható, kemorefrakter májmetasztázisban szenvedő beteget vettek fel, standard dóziseszkalációs protokoll alkalmazásával. 3 fős kohorszokban kezelték őket (célabszorbeált dózis 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy és 80 Gy). A maximálisan elviselhető sugárdózis 60 Gy volt. A 80 Gy-s kohorszban dóziskorlátozó toxicitás két betegnél fordult elő: 4. fokozatú thrombocytopenia, 3. fokozatú leukopenia és 3. fokozatú hypoalbuminaemia egy betegnél, és 3. fokozatú hasi fájdalom egy másik betegnél. A leggyakrabban észlelt laboratóriumi toxicitás (beleértve az első fokozatot is) a limfocitopénia, a hypoalbuminémia, az alkalikus foszfatáz emelkedés, az aszpartát-aminotranszferáz és a gamma-glutamiltranszferáz emelkedése volt, amelyeket 15 betegből 12-nél (80%) észleltek. Stabil betegség vagy részleges válasz a célléziókra vonatkozóan 15 betegből 14-nél (93%, 95% CI 70-99) a 6. héten és 14 betegből 9-nél (64%, 95% CI 39-84) 3 hónappal a TARE kezelést követően értek el. . Arra a következtetésre jutottak, hogy a 166Ho radioembolizáció megvalósítható és biztonságos a nem reszekálható és kemorefrakter májmetasztázisokkal rendelkező betegek kezelésére, és lehetővé teszi a képvezérelt kezelést.

Ezt egy nem randomizált, egykarú, II. fázisú vizsgálat követte, amelyben 56 olyan beteg vett részt, akik nem reszekálható, kemorefrakter májmetasztázisban szenvedtek (HEPAR II METC 11-538). A 166Ho radioembolizációt átlagosan 60 Gy májfelszívódási dózissal végeztük. Az elsődleges eredmény két céllézió tumorválasza volt háromfázisú máj-CT-vizsgálatokon, 3 hónappal a kezelés után, módosított RECIST-kritériumok alkalmazásával, amelyet három vak olvasó értékelt. 38 alkalmas beteg kezelése után a célléziók 73%-ában mutattak betegségkontrollt 3 hónap után (95%-os konfidencia intervallum [CI], 57-85%). A teljes túlélés mediánja 15,3 hónap volt (95% CI, 9,1-∞ hónap). A kezelést követő harmadik vagy negyedik fokozatú toxikus események (a CTCAE 4.03-as verziójának kritériumai szerint) a következők voltak: hasi fájdalom (a betegek 18%-ánál), hányinger (9%), ascites (3%), gyomorszűkület (3%), májtályogok (3%). %), paroxizmális pitvari tachycardia (3%), REILD (3%), mellkasi fájdalom (3%), felső gyomor-bélrendszeri vérzés (3%) és hányás (3%). A kezelést követő laboratóriumi vizsgálat 3-4. fokozatú toxicitást mutatott ki az alkalikus foszfatázban (70%), a γGT-ben (78%), a limfocitákban (11%) és az ALAT-ban (4%). A vizsgálat eredményeiből arra a következtetésre jutottak, hogy a 166Ho radioembolizáció kedvező tumorválaszt indukált elfogadható toxicitási profillal májmetasztázisos betegekben.

Az Utrechti Egyetemi Orvosi Központ (UMC) jelenleg egy harmadik vizsgálatot végez HCC-ben szenvedő betegeken (HEPAR Primary, NCT03379844). Az elsődleges cél a 166Ho-TARE biztonsági és toxicitási profiljának értékelése. A HCC-s betegek nem szerepeltek a korábbi vizsgálatokban, mivel a HCC-ben szenvedő betegeknél fennálló májbetegség nagyobb biztonsági követelményeket támaszt, amelyeket külön kell vizsgálni.

A kutatók célja, hogy értékeljék a TARE hatékonyságát és biztonságosságát az újonnan kifejlesztett 166Ho-mikrogömbök segítségével HCC populációnkban, az ERASME Kórházban. A 166Ho használata megkülönböztető előnyökkel rendelkezik a meglévő 90Y-mikroszférákkal szemben, lehetővé téve a kvantitatív, egyedi dózistervezést SPECT és MRI segítségével. A sugárkezelésben a pontos dozimetria előfeltétele az optimális biztonság- és hatékonyságértékelésnek. Ez különösen fontos hepatocelluláris karcinómában és krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, amelyek korlátozzák a májra alkalmazható maximálisan tolerálható felszívódó dózist.

Ami ezt a mögöttes krónikus májbetegséget illeti, a májfunkció értékelését 99mTc-IDA hepatobiliáris szcintigráfiával rutinszerűen elvégzik az Erasme kórházban a TARE előtt. A klasszikus 90Y TARE munkafolyamatban azonban, mivel mind a MAA, mind az IDA 99mTc-vel van jelölve, a prediktív dozimetria és a májfunkció IDA-val történő értékelése nem végezhető el ugyanazon a napon. A beteg kezelése és a TARE tervezése nagymértékben optimalizálható, ha mind a prediktív dozimetria, mind a májfunkció értékelése ugyanazon a napon elvégezhető. És ez a 166Ho használatával válik lehetővé.