절제불가능한 간세포암종 환자에서 Ho-166을 이용한 방사선색전술의 안전성 및 타당성 (RETOUCH)

원발성 간암은 전 세계적으로 증가하는 건강 문제입니다. 간세포 암종(HCC)은 원발성 간암의 90% 이상을 나타내며 다섯 번째로 흔한 암이자 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인으로 간주되며 대부분은 간경변과 관련이 있습니다.

가장 적합한 치료 옵션을 선택하는 것은 종양 단계뿐만 아니라 근본적인 간 질환의 중증도 및 수행 상태에 따라 달라집니다. 현재 가이드라인은 바르셀로나 클리닉 간암(BCLC) 병기 결정 시스템을 종양 부담, Child-Pugh 등급 및 수행 상태(ECOG)를 고려하여 종양 병기 및 치료 옵션을 위한 선택 알고리즘으로 고려합니다.

절제 및 간 이식과 같은 외과적 접근과 고주파(RFA)는 근치적 치료 옵션을 나타냅니다. 위험 인구에 대한 선별에도 불구하고 대부분의 환자는 국소적으로 진행된 질병(BCLC B - 중간 단계)으로 진단되며 치료 요법에 적합하지 않습니다. 또한, "Milan" 기준(거시적인 혈관 침범이나 간외 질환이 없는 5cm 미만의 결절 1개 또는 직경 3cm 미만의 결절 최대 3개) 내의 HCC만이 잠재적인 이식 대상자입니다. 문맥 고혈압이 없고 대상성 간경변이 있는 경우에만 절제가 제안될 수 있으며 RFA는 작은 병변(< 5 cm, < 3 cm 직경)에서만 가능합니다.

국소적으로 진행된 간세포암종은 경동맥 국소 치료에 적합하며 주로 완화 환경에서 시행됩니다. 간 실질 혈액 공급의 75%가 간문맥에서 오는 반면 종양 결절 혈액 공급은 간동맥에서 거의 독점적으로 제공됩니다. 대혈관 침범 또는 간외 질환이 발견되었지만 환자가 양호한 수행 상태 및 보상된 간 기능(BCLC C)을 나타내는 경우, 티로신 키나제 억제제 Sorafenib을 사용한 전신 요법은 위약에 비해 약 3개월 이점이 있는 제한적인 생존 이점으로 이어집니다.

경동맥 화학색전술(TACE)은 기존(cTACE) 또는 약물 용출 색전(DEE) 제제를 사용하여 B기 BCLC 환자에게 권장되며 대기자 명단에 있는 간 이식 후보자를 위한 "가교" 요법으로 권장됩니다. 또한 선별된 환자에서 이식 기준에 대한 다운스테이징 치료로 성공적으로 사용될 수 있음이 밝혀졌습니다.

기술적으로 TACE는 화학요법제(즉, 독소루비신), 색전 물질과 혼합되어 종양의 공급 동맥으로 선택적으로 투여되어 허혈 및 세포 독성 효과에 의해 유도된 종양 괴사를 초래합니다.

지난 10년 동안 TACE 실패 또는 TACE에 적합하지 않은 환자(예: 큰 종양 또는 대혈관 침범)를 위해 이트륨-90 마이크로스피어[Y90]를 사용한 경동맥 방사선색전술(TARE)이 도입되었습니다. 이 기술은 방사성 동위원소(이트륨-90)가 적재된 더 작은 비드의 동맥 내 주입으로 구성되며, 미세색전술에서 약간 기여하고 위험 없이 종양 괴사를 유도하기 위해 동위원소에서 방출되는 베타 방사선에 의존합니다. 남은 간의 허혈. 그 효능은 여러 대규모 환자 시리즈에서 보고되었습니다. 두 가지 제품이 TARE용으로 상업적으로 이용 가능합니다. 90Y-표지된 수지 마이크로구체(SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) 및 90Y 유리 마이크로구체(TheraSphere; Boston International).

방사선 색전술 절차는 정밀 검사 세션과 치료 세션의 두 가지 세션에 걸쳐 수행됩니다.

정밀 검사 평가는 환자의 복부 혈관 해부학의 정확한 지도를 얻기 위해 혈관 조영술로 시작하고 간 동맥에서 발생하는 위장관 가지가 발견되면 코일 색전술을 수행할 수 있습니다. 이렇게 하면 간동맥에 투여된 방사성 미소구가 이 경로를 통해 간외 장기에 도달하는 것을 방지할 수 있습니다.

워크업의 두 번째 단계는 90Y-마이크로스피어의 분포 패턴을 예측하기 위해 150MBq Technetium-99m-표지된 거대 응집 알부민(99mTc-MAA)의 주입을 의미합니다. 99mTc-MAA의 흡수는 복부의 저선량 컴퓨터 단층 촬영을 포함하여 전신 평면 영상 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT-CT)으로 시각화됩니다. 99mTc-MAA 폐 단락 비율이 계산되며 단일 치료에서 폐 선량은 30Gy를 초과해서는 안 됩니다.

99mTc-MAA 워크업이 좋지 않은 경우, 가능한 경우 절차를 반복하여 간외 침착의 원인(예: 이전에 발견되지 않은 간동맥에서 발생하는 특허 간외 혈관)을 감지하고 해결책을 찾습니다( 예를 들어, 병변의 표적화를 개선하기 위해 주사하는 동안 카테터의 보다 선택적 배치). 드물지만 솔루션을 찾을 수 없고 90Y TARE를 수행할 수 없는 경우 환자는 최선의 의료 관행에 따라 치료됩니다.

정밀 검사 결과가 양호하면 환자는 15일 이내에 치료를 위해 다시 입원하게 됩니다.

여러 후향적 연구와 통제되지 않은 전향적 연구에서 TARE에 대한 객관적인 종양 반응 비율, 진행 시간 연장 및 전체 생존율이 더 높은 것으로 나타났으며, 연구에서는 TACE보다 완치적 치료에 대한 병기 결정 도구로서 더 효과적이라고 주장합니다. 그럼에도 불구하고 HCC의 치료에서의 위치는 특히 최근 연구에서 일반적으로 수행되는 비구획 예측 선량 측정으로 인해 여전히 정의되어야 합니다.

베타 방출 90Y 마이크로스피어의 정량적 PET 이미징이 어렵기 때문에 종양 및 건강한 간 조직에서 방사선 흡수 선량의 치료 후 계산을 쉽게 수행할 수 없습니다. 차세대 마이크로스피어는 치료 후 선량 측정을 쉽게 달성하는 데 도움이 될 수 있습니다.

새로운 Holmium-166(166Ho) 로드 폴리(L-락트산) 마이크로스피어는 University Medical Center(UMC) Utrecht의 방사선 및 핵의학과에서 개발되었으며 Terumo Europe(QuiremSpheres®)에서 상용화되었습니다. 90Y와 마찬가지로 166Ho도 방출된 베타 방사선에 의존하여 종양 괴사를 유발합니다. 이 동위원소가 제공하는 이점은 정량적 SPECT 이미징(166Ho: T1/2 of 27 시간, 감마선 81 keV, 베타선 1.8 MeV) 및 전달된 방사선 흡수 선량의 평가를 허용하는 감마선 방출입니다. 종양(들)과 간의 나머지 부분(즉, 선량 측정). 게다가, 홀뮴은 높은 상자성 금속이기 때문에 MRI로 볼 수 있습니다. 이는 마이크로스피어 농도에 대한 R2* 이완측정법을 포함하여 MRI 스캔의 정량 분석이 가능하기 때문에 유용하며 특히 마이크로스피어의 간내 거동의 중장기 모니터링에 유용합니다.

166Ho-마이크로스피어를 사용하는 TARE는 166Ho 방사선색전술(HEPAR I, METC 08-450)을 위해 특별히 설계된 투여 시스템을 사용한 임상 1상 안전성 연구에서 첫 번째 평가를 받았습니다. 절제 불가능한 화학불응성 간 전이가 있는 15명의 환자가 표준 용량 증량 프로토콜을 사용하여 등록되었습니다. 그들은 3개의 코호트(목표 흡수 선량 20Gy, 40Gy, 60Gy 및 80Gy)에서 치료를 받았습니다. 최대 허용 방사선량은 60Gy였습니다. 80 Gy 코호트에서 2명의 환자에서 용량 제한 독성이 발생했습니다: 4등급 혈소판감소증, 3등급 백혈구감소증, 3등급 저알부민혈증이 한 환자에서 발생했고, 다른 환자에서는 3등급 복통이 나타났습니다. 가장 빈번하게 발생하는 실험실 독성(1등급 포함)은 림프구 감소증, 저알부민혈증, 증가된 알칼리 포스파타제, 증가된 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 증가된 감마-글루타밀트랜스퍼라제였으며, 이들은 모두 15명의 환자 중 12명(80%)에서 나타났습니다. TARE 후 6주에 15명 중 14명(93%, 95% CI 70-99), 3개월에 14명 중 9명(64%, 95% CI 39-84)에서 표적 병변에 대한 안정적인 질병 또는 부분 반응이 달성되었습니다. . 166Ho 방사선색전술은 절제 불가능하고 화학요법에 반응하지 않는 간 전이 환자의 치료에 적합하고 안전하며 영상 유도 치료가 가능하다는 결론을 내렸습니다.

이후 절제 불가능한 화학불응성 간 전이가 있는 56명의 환자를 포함하는 비무작위 단일군 2상 연구(HEPAR II METC 11-538)가 이어졌습니다. 166Ho 방사선색전술은 평균 간 흡수선량 60 Gy로 시행되었다. 1차 결과는 수정된 RECIST 기준을 사용하여 치료 3개월 후 3명의 맹검 판독자가 평가한 3상 간 CT 스캔에서 2개의 표적 병변의 종양 반응이었습니다. 38명의 적격 환자를 치료한 후 표적 병변은 3개월 후 73%에서 질병 조절을 보였다(95% 신뢰 구간[CI], 57~85%). 전체생존기간 중앙값은 15.3개월(95% CI, 9.1~∞개월)이었다. 치료 후 3등급 또는 4등급 독성 사건(CTCAE 버전 4.03 기준에 따름)에는 복통(환자의 18%), 메스꺼움(9%), 복수(3%), 위 협착증(3%), 간 농양(3%)이 포함되었습니다. %), 발작성 심방 빈맥(3%), REILD(3%), 흉통(3%), 상부 위장관 출혈(3%) 및 구토(3%). 치료 후 실험실 검사에서 알칼리성 포스파타제(70%), γGT(78%), 림프구(11%) 및 ALAT(4%)에서 3~4등급 독성이 나타났습니다. 이 연구의 결과로부터 166Ho 방사선색전술은 간 전이가 있는 환자에서 허용 가능한 독성 프로필과 함께 유리한 종양 반응을 유도했다고 결론지었습니다.

Utrecht 대학 의료 센터(UMC)는 현재 HCC 환자를 대상으로 세 번째 연구를 수행하고 있습니다(HEPAR Primary, NCT03379844). 1차 목표는 166Ho-TARE의 안전성 및 독성 프로필을 평가하는 것입니다. HCC 환자는 이전 연구에 포함되지 않았는데, 이는 HCC 환자의 기저 간 질환이 안전성 문제에 대한 요구가 높기 때문에 별도로 연구해야 하기 때문입니다.

조사관은 ERASME 병원에서 HCC 집단에서 새로 개발된 166Ho-마이크로스피어를 사용하여 TARE의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 166Ho를 사용하면 기존 90Y 마이크로스피어에 비해 차별화된 장점이 있어 SPECT 및 MRI를 통해 정량적 개별 선량 계획이 가능합니다. 방사선 치료에서 정확한 선량 측정은 최적의 안전성 및 효능 평가를 위한 전제 조건입니다. 이것은 특히 간세포 암종 및 만성 간 질환이 있는 환자와 관련이 있으며 간에 적용할 수 있는 최대 허용 흡수 선량을 제한합니다.

이 근본적인 만성 간 질환과 관련하여 99mTc-IDA 간담도 신티그래피를 사용한 간 기능 평가는 TARE 전에 Erasme 병원에서 일상적으로 수행됩니다. 그러나 고전적인 90Y TARE 워크플로에서는 MAA와 IDA가 모두 99mTc로 표시되어 있기 때문에 예측 선량 측정과 IDA를 통한 간 기능 평가를 같은 날에 수행할 수 없습니다. 선량예측과 간기능 평가를 같은 날에 할 수 있다면 환자 관리와 TARE 계획을 크게 최적화할 수 있다. 그리고 166Ho를 사용하면 가능해진다.