Bezpečnost a proveditelnost radioembolizace pomocí Ho-166 u pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem (RETOUCH)

Primární rakovina jater je celosvětově rostoucím zdravotním problémem. Hepatocelulární karcinom (HCC) představuje více než 90 % primárních rakovin jater a je považován za pátou nejčastější rakovinu a druhou hlavní příčinu úmrtí souvisejících s rakovinou, přičemž většina je spojena s cirhózou.

Výběr nejvhodnější možnosti léčby závisí nejen na stadiu nádoru, ale také na závažnosti základního jaterního onemocnění a výkonnostním stavu. Současné pokyny považují barcelonský klinický systém jaterního karcinomu (BCLC) za algoritmus volby pro stanovení stadia nádoru a terapeutické možnosti s přihlédnutím k nádorové zátěži, třídě Child-Pugh a výkonnostnímu stavu (ECOG).

Chirurgický přístup, jako je resekce a transplantace jater, a radiofrekvence (RFA) představují kurativní možnosti léčby. Navzdory screeningu rizikových populací je u většiny pacientů diagnostikováno lokálně pokročilé onemocnění (BCLC B – střední stadium) a nebudou vhodní pro kurativní terapie. Potenciálními kandidáty na transplantaci jsou navíc pouze HCC v rámci „milánských“ kritérií (jeden uzlík < 5 cm nebo až tři uzliny < 3 cm v průměru, bez makroskopické vaskulární invaze nebo extrahepatálního onemocnění). Resekce může být navržena pouze v případě kompenzované cirhózy při absenci portální hypertenze a RFA je možná pouze u malých lézí (< 5 cm, < 3 cm v průměru).

Lokálně pokročilý HCC je vhodný pro transarteriální lokoregionální terapie, prováděné většinou v paliativním prostředí. Využívají dvojitou vaskularizaci jater, přičemž 75 % krevního zásobení parenchymu pochází z portální žíly, zatímco krevní zásobení nádorových uzlů je téměř výhradně zajišťováno jaterní tepnou. Když je objeveno makrovaskulární postižení nebo extrahepatální onemocnění, ale pacienti vykazují dobrý výkonnostní stav a kompenzovanou jaterní funkci (BCLC C), vede systémová léčba inhibitorem tyrozinkinázy Sorafenib k omezenému přínosu přežití, přibližně 3měsíční výhodě ve srovnání s placebem.

Transarteriální chemoembolizace (TACE), buď konvenční (cTACE) nebo s použitím léků uvolňujících embolické látky (DEE), se doporučuje u pacientů s BCLC stadiem B a jako „překlenovací“ terapie pro kandidáty na transplantaci jater na čekací listině. Dále bylo prokázáno, že u vybraných pacientů může být úspěšně použit jako léčba downstaging k transplantačním kritériím.

Technicky TACE zahrnuje injekci chemoterapeutického činidla (tj. doxorubicin), smíchaný s embolickým materiálem, podávaný selektivně do vyživujících tepen nádoru, což vede k nádorové nekróze vyvolané ischemií a cytotoxickým účinkem.

Během poslední dekády byla zavedena transarteriální radioembolizace (TARE) mikrosférami yttria-90 [Y90] v případě selhání TACE nebo u pacientů, kteří nebyli vhodní pro TACE (tj. velké nádory nebo makrovaskulární invaze). Tato technika sestává z intraarteriální infuze menších kuliček, které jsou naplněny radioaktivním izotopem (yttrium-90), a spoléhá na beta záření emitované izotopem k vyvolání nekrózy nádoru, s malým přispěním mikroembolizace a bez rizika. ischemie zbývajících jater. Jeho účinnost byla hlášena u několika velkých sérií pacientů. Pro TARE jsou komerčně dostupné dva produkty. Pryskyřičné mikrokuličky značené 90Y (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) a skleněné mikrokuličky 90Y (TheraSphere; Boston International).

Radioembolizační procedura se provádí ve dvou různých sezeních: pracovní sezení a léčebné sezení.

Vyhodnocení pracovního postupu začíná angiografií, aby se získala přesná mapa anatomie břišních cév pacienta, a pokud jsou nalezeny gastrointestinální větve vycházející z jaterních tepen, může být provedena spirálová embolizace. To zabrání tomu, aby radioaktivní mikrokuličky, podávané do jaterní tepny, skončily touto cestou v extrahepatálních orgánech.

Druhý krok zpracování zahrnuje injekci 150 MBq makro agregovaného albuminu značeného techneciem-99m (99mTc-MAA) za účelem predikce rozložení distribuce 90Y-mikrokuliček. Vychytávání 99mTc-MAA bude vizualizováno plošným zobrazením celého těla a jednofotonovou emisní počítačovou tomografií (SPECT-CT), včetně nízkodávkové počítačové tomografie břicha. Bude vypočítána frakce 99mTc-MAA plicního zkratu a dávka do plic nesmí překročit 30 Gy v jedné léčbě.

V případě nepříznivého vyšetření 99mTc-MAA bude procedura pokud možno zopakována, aby se zjistila příčina extrahepatální depozice (např. dříve nezjištěné otevřené extrahepatální cévy vycházející z hepatické tepny) a bude se hledat řešení ( například selektivnější umístění katétru během injekce pro zlepšení zacílení léze). V nepravděpodobném případě nebude možné nalézt žádné řešení a nebude možné provést 90Y TARE, bude pacient léčen podle nejlepší lékařské praxe.

Pokud bude mít work-up příznivý výsledek, budou pacienti do 15 dnů znovu přijati k léčbě.

Několik retrospektivních studií a nekontrolovaných prospektivních studií prokázalo vyšší míru objektivních nádorových odpovědí, prodlouženou dobu do progrese a celkové přežití u TARE, přičemž studie obhajovala, že je účinnější než TACE jako nástroj downstagingu ke kurativní léčbě. Jeho místo v léčbě HCC je však ještě třeba definovat, zejména kvůli nekompartmentální prediktivní dozimetrii obvykle prováděné v nedávných studiích.

Výpočet radiační dávky absorbované v nádorech a zdravé jaterní tkáni po léčbě nelze snadno provést, protože kvantitativní PET zobrazování 90Y-mikrosfér emitujících beta je náročné. Mikrokuličky nové generace mohou pomoci snadno dosáhnout dozimetrie po ošetření.

Nové mikrokuličky s poly(L-kyselinou mléčnou) naplněné Holmium-166 (166Ho) byly vyvinuty na Oddělení radiologie a nukleární medicíny Univerzitního lékařského centra (UMC) Utrecht a jsou komercializovány společností Terumo Europe (QuiremSpheres®). Stejně jako 90Y, 166Ho spoléhá na emitované beta záření k vyvolání nekrózy nádoru. Výhodou tohoto izotopu je jeho emise gama záření, která umožňuje kvantitativní zobrazení SPECT (166Ho: T1/2 z 27 hodin, gama záření 81 keV, beta záření 1,8 MeV) a posouzení absorbované dávky záření dodané v jak nádor(y), tak zbývající část jater (tj. dozimetrie). Kromě toho je holmium vysoce paramagnetický kov a jako takový jej lze zobrazit pomocí MRI. To je užitečné, protože je možná kvantitativní analýza MRI skenů, včetně R2* relaxometrie pro koncentraci mikrokuliček, a zvláště užitečná pro střednědobé a dlouhodobé monitorování intrahepatálního chování mikrokuliček.

TARE s použitím 166Ho -mikrokuliček prošel prvním hodnocením v klinické fázi I bezpečnostní studie se systémem podávání speciálně navrženým pro 166Ho radioembolizaci (HEPAR I, METC 08-450). Bylo zařazeno 15 pacientů s neresekabilními, chemorefrakterními jaterními metastázami za použití standardního protokolu eskalace dávky. Byli léčeni v kohortách po 3 (cílová absorbovaná dávka 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy a 80 Gy). Maximální tolerovatelná dávka záření byla 60 Gy. V kohortě 80 Gy se toxicita limitující dávku objevila u dvou pacientů: trombocytopenie čtvrtého stupně, leukopenie třetího stupně a hypoalbuminémie třetího stupně u jednoho pacienta a bolest břicha třetího stupně u dalšího pacienta. Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními toxicitami (včetně stupně 1) byly lymfocytopenie, hypoalbuminémie, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená aspartátaminotransferáza a zvýšená gama-glutamyltransferáza, které byly všechny zaznamenány u 12 z 15 pacientů (80 %). Stabilní onemocnění nebo částečná odpověď týkající se cílových lézí bylo dosaženo u 14 z 15 pacientů (93%, 95% CI 70-99) za 6 týdnů a 9 ze 14 pacientů (64%, 95% CI 39-84) za 3 měsíce po TARE . Došlo se k závěru, že radioembolizace 166Ho je proveditelná a bezpečná pro léčbu pacientů s neresekabilními a chemorefrakterními jaterními metastázami a umožňuje léčbu řízenou obrazem.

Poté následovala nerandomizovaná jednoramenná studie fáze II, která zahrnovala 56 pacientů s neresekovatelnými, chemorefrakterními jaterními metastázami (HEPAR II METC 11-538). Radioembolizace 166Ho byla provedena s průměrnou jaterní absorbovanou dávkou 60 Gy. Primárním výstupem byla nádorová odpověď dvou cílových lézí na trifázických jaterních CT skenech 3 měsíce po terapii s použitím modifikovaných kritérií RECIST, jak je vyhodnotili tři zaslepení čtenáři. Po léčbě 38 vhodných pacientů vykazovaly cílové léze kontrolu onemocnění u 73 % po 3 měsících (95% interval spolehlivosti [CI], 57 až 85 %). Medián celkového přežití byl 15,3 měsíce (95% CI, 9,1 až ∞ měsíců). Toxické příhody stupně 3 nebo 4 (podle kritérií CTCAE verze 4.03) po léčbě zahrnovaly bolest břicha (u 18 % pacientů), nauzeu (9 %), ascites (3 %), žaludeční stenózu (3 %), jaterní abscesy (3 %), paroxysmální síňová tachykardie (3 %), REILD (3 %), bolest na hrudi (3 %), krvácení do horní části gastrointestinálního traktu (3 %) a zvracení (3 %). Laboratorní vyšetření po léčbě prokázalo toxicitu třetího nebo čtvrtého stupně u alkalické fosfatázy (70 %), γGT (78 %), lymfocytů (11 %) a ALAT (4 %). Z výsledků této studie bylo vyvozeno, že radioembolizace 166Ho vyvolala příznivou odpověď nádoru s přijatelným profilem toxicity u pacientů s jaterními metastázami.

Univerzitní lékařské centrum (UMC) v Utrechtu v současné době provádí třetí studii pro pacienty s HCC (HEPAR Primary, NCT03379844). Primárním cílem je vyhodnotit profil bezpečnosti a toxicity 166Ho-TARE. Pacienti s HCC nebyli zahrnuti do předchozích studií, protože základní onemocnění jater u pacientů s HCC klade vyšší nároky na otázky bezpečnosti, které by měly být studovány samostatně.

Cílem vyšetřovatelů je vyhodnotit účinnost a bezpečnost TARE pomocí nově vyvinutých 166Ho-mikrosfér v naší populaci HCC v nemocnici ERASME. Použití 166Ho má výrazné výhody oproti stávajícím 90Y-mikrosférám, což umožňuje kvantitativní individuální plánování dávek pomocí SPECT a MRI. Přesná dozimetrie při radiační léčbě je předpokladem pro optimální hodnocení bezpečnosti a účinnosti. To je zvláště důležité u pacientů s hepatocelulárním karcinomem a základním chronickým onemocněním jater, které omezuje maximální tolerovanou absorbovanou dávku, která může být aplikována na játra.

Pokud jde o toto základní chronické onemocnění jater, hodnocení jaterních funkcí pomocí 99mTc-IDA hepatobiliární scintigrafie se rutinně provádí v nemocnici Erasme před TARE. Avšak v klasickém pracovním postupu 90Y TARE, protože MAA i IDA jsou označeny 99mTc, nelze prediktivní dozimetrii a hodnocení jaterních funkcí pomocí IDA provádět ve stejný den. Management pacienta a plánování TARE mohou být značně optimalizovány, pokud lze prediktivní dozimetrii a hodnocení jaterních funkcí provádět ve stejný den. A to je možné s použitím 166Ho.