Sicurezza e fattibilità della radioembolizzazione con l'uso di Ho-166 in pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile (RETOUCH)

Il cancro al fegato primario è un problema di salute in crescita in tutto il mondo. Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta oltre il 90% dei tumori epatici primari ed è considerato il quinto tumore più comune e la seconda causa di morte correlata al cancro, con la maggior parte associata alla cirrosi.

La scelta dell'opzione terapeutica più adatta dipende non solo dallo stadio del tumore, ma anche dalla gravità della malattia epatica sottostante e dal performance status. Le attuali linee guida considerano il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) come l'algoritmo di scelta per la stadiazione del tumore e le opzioni terapeutiche, tenendo conto del carico tumorale, della classe Child-Pugh e del performance status (ECOG).

L'approccio chirurgico, come la resezione e il trapianto di fegato, e la radiofrequenza (RFA) rappresentano le opzioni terapeutiche curative. Nonostante lo screening delle popolazioni a rischio, alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata una malattia localmente avanzata (BCLC B - stadio intermedio) e non sarà adatta a terapie curative. Inoltre, solo l'HCC che rientra nei criteri "Milan" (un nodulo < 5 cm o fino a tre noduli < 3 cm di diametro, senza invasione vascolare macroscopica o malattia extraepatica) sono potenziali candidati al trapianto. La resezione può essere proposta solo in caso di cirrosi compensata in assenza di ipertensione portale e RFA è possibile solo per piccole lesioni (< 5 cm, < 3 cm di diametro).

L'HCC localmente avanzato è adatto per terapie locoregionali transarteriose, condotte principalmente in ambito palliativo. Sfruttano la doppia vascolarizzazione del fegato, con il 75% dell'afflusso di sangue al parenchima proveniente dalla vena porta, mentre l'afflusso di sangue ai noduli tumorali è fornito quasi esclusivamente dall'arteria epatica. Quando vengono scoperti coinvolgimento macrovascolare o malattia extraepatica, ma i pazienti presentano un buon performance status e una funzione epatica compensata (BCLC C), la terapia sistemica con l'inibitore della tirosin-chinasi Sorafenib porta a un beneficio limitato in termini di sopravvivenza, circa 3 mesi di vantaggio rispetto al placebo.

La chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), convenzionale (cTACE) o con agenti embolici a rilascio di farmaco (DEE), è raccomandata per i pazienti con BCLC in stadio B e come terapia "ponte" per i candidati al trapianto di fegato mentre sono in lista d'attesa. Inoltre, è stato dimostrato che in pazienti selezionati può essere utilizzato con successo come trattamento di downstaging rispetto ai criteri di trapianto.

Tecnicamente, la TACE prevede l'iniezione di un agente chemioterapico (es. doxorubicina), miscelato con un materiale embolico, somministrato selettivamente nelle arterie di alimentazione del tumore con conseguente necrosi tumorale indotta da ischemia ed effetto citotossico.

Nell'ultimo decennio è stata introdotta la radioembolizzazione transarteriosa (TARE) con microsfere di ittrio-90 [Y90] in caso di fallimento della TACE o per pazienti non idonei alla TACE (es.: tumori di grandi dimensioni o invasione macrovascolare). Questa tecnica consiste nell'infusione intra-arteriosa di sfere più piccole caricate con un isotopo radioattivo (ittrio-90), e si basa sulla radiazione beta emessa dall'isotopo per indurre la necrosi tumorale, con un contributo minore di microembolizzazione e senza rischi di ischemia del fegato rimanente. La sua efficacia è stata riportata in diverse serie di pazienti di grandi dimensioni. Due prodotti sono disponibili in commercio per TARE. Microsfere di resina marcate con 90Y (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) e microsfere di vetro 90Y (TheraSphere; Boston International).

La procedura di radioembolizzazione viene eseguita in due diverse sessioni: sessione di lavoro e sessione di trattamento.

La valutazione work-up inizia con un'angiografia al fine di ottenere una mappa precisa dell'anatomia vascolare addominale dei pazienti e può essere eseguita l'embolizzazione con spirale se si riscontrano rami gastro-intestinali derivanti dalle arterie epatiche. Ciò impedirà alle microsfere radioattive, somministrate nell'arteria epatica, di finire negli organi extraepatici per questa via.

La seconda fase del work-up implica l'iniezione di 150 MBq di albumina macroaggregata marcata con tecnezio-99 m (99mTc-MAA) per prevedere il modello di distribuzione delle microsfere 90Y. L'assorbimento di 99mTc-MAA sarà visualizzato mediante imaging planare di tutto il corpo e tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT-CT), inclusa la tomografia computerizzata a bassa dose dell'addome. Verrà calcolata la frazione di shunt polmonare di 99mTc-MAA e il dosaggio polmonare non deve superare i 30 Gy in un singolo trattamento.

In caso di valutazione sfavorevole di 99mTc-MAA, la procedura verrà ripetuta, se possibile, per rilevare la causa del deposito extraepatico (ad esempio, vasi extraepatici pervi non rilevati in precedenza derivanti dall'arteria epatica) e verrà ricercata una soluzione ( ad esempio, posizionamento più selettivo del catetere durante l'iniezione per migliorare il targeting della lesione). Nell'improbabile eventualità che non sia possibile trovare una soluzione e non sia possibile eseguire la TARA a 90 anni, il paziente sarà trattato secondo la migliore pratica medica.

Se l'accertamento avrà esito favorevole, i pazienti saranno riammessi per il trattamento entro 15 giorni.

Diversi studi retrospettivi e studi prospettici non controllati hanno mostrato tassi più elevati di risposte obiettive del tumore, tempo prolungato alla progressione e sopravvivenza globale per la TARE, con studi che la sostengono più efficace della TACE come strumento di downstaging per il trattamento curativo. Tuttavia il suo posto nel trattamento dell'HCC è ancora da definire, soprattutto a causa della dosimetria predittiva non compartimentale solitamente eseguita negli studi recenti.

Il calcolo post-trattamento della dose di radiazione assorbita nei tumori e nel tessuto epatico sano non può essere facilmente eseguito perché l'imaging PET quantitativo delle microsfere 90Y che emettono beta è impegnativo. Le microsfere di nuova generazione possono aiutare a raggiungere facilmente la dosimetria post-trattamento.

Nuove microsfere di poli(acido L-lattico) caricate con Olmio-166 (166Ho) sono state sviluppate presso il Dipartimento di Radiologia e Medicina Nucleare del Centro Medico Universitario (UMC) di Utrecht e sono commercializzate da Terumo Europe (QuiremSpheres®). Proprio come 90Y, 166Ho fa affidamento sulla radiazione beta emessa per indurre la necrosi tumorale. Il vantaggio fornito da questo isotopo è la sua emissione di radiazioni gamma, che consente l'imaging SPECT quantitativo (166Ho: T1/2 di 27 ore, radiazione gamma 81 keV, radiazione beta 1,8 MeV) e la valutazione della dose di radiazione assorbita erogata in sia il/i tumore/i che la restante parte del fegato (es. dosimetria). Inoltre, l'olmio è un metallo altamente paramagnetico e come tale può essere visualizzato mediante risonanza magnetica. Ciò è utile perché è possibile l'analisi quantitativa delle scansioni MRI, compresa la rilassometria R2* per la concentrazione delle microsfere, ed è particolarmente utile per il monitoraggio a medio e lungo termine del comportamento intraepatico delle microsfere.

TARE che utilizza microsfere di 166Ho è stata sottoposta a una prima valutazione in uno studio clinico di fase I sulla sicurezza con un sistema di somministrazione specificamente progettato per la radioembolizzazione di 166Ho (HEPAR I, METC 08-450). Sono stati arruolati quindici pazienti con metastasi epatiche non resecabili e chemiorefrattarie, utilizzando un protocollo standard di aumento della dose. Sono stati trattati in coorti di 3 (dose assorbita target 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy e 80 Gy). La dose massima tollerabile di radiazioni era di 60 Gy. Nella coorte 80 Gy, la tossicità dose-limitante si è verificata in due pazienti: trombocitopenia di grado quattro, leucopenia di grado tre e ipoalbuminemia di grado tre in un paziente e dolore addominale di grado tre in un altro paziente. Le tossicità di laboratorio più frequentemente riscontrate (compreso il primo grado) sono state linfocitopenia, ipoalbuminemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell'aspartato aminotransferasi e aumento della gamma-glutamiltransferasi, tutti osservati in 12 su 15 pazienti (80%). La malattia stabile o la risposta parziale per quanto riguarda le lesioni target è stata raggiunta in 14 su 15 pazienti (93%, 95% CI 70-99) a 6 settimane e 9 su 14 pazienti (64%, 95% CI 39-84) a 3 mesi dopo TARE . Si è concluso che la radioembolizzazione con 166Ho è fattibile e sicura per il trattamento di pazienti con metastasi epatiche non resecabili e chemiorefrattarie e consente un trattamento guidato dalle immagini.

Questo è stato seguito da uno studio di fase II a braccio singolo non randomizzato che ha incluso 56 pazienti con metastasi epatiche chemiorefrattarie e non resecabili (HEPAR II METC 11-538). La radioembolizzazione con 166Ho è stata eseguita con una dose media assorbita dal fegato di 60 Gy. L'outcome primario era la risposta tumorale di due lesioni bersaglio su scansioni TC epatiche trifasiche, 3 mesi dopo la terapia utilizzando i criteri RECIST modificati valutati da tre lettori in cieco. Dopo il trattamento di 38 pazienti idonei, le lesioni bersaglio hanno mostrato il controllo della malattia nel 73% dopo 3 mesi (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 57 a 85%). La sopravvivenza globale mediana è stata di 15,3 mesi (95% CI, da 9,1 a ∞ mesi). Eventi tossici di grado tre o quattro (secondo i criteri CTCAE versione 4.03) dopo il trattamento includevano dolore addominale (nel 18% dei pazienti), nausea (9%), ascite (3%), stenosi gastrica (3%), ascessi epatici (3 %), tachicardia atriale parossistica (3%), REILD (3%), dolore toracico (3%), emorragia gastrointestinale superiore (3%) e vomito (3%). L'esame di laboratorio dopo il trattamento ha mostrato tossicità di grado tre o quattro in fosfatasi alcalina (70%), γGT (78%), linfociti (11%) e ALAT (4%). Dai risultati di questo studio si è concluso che la radioembolizzazione con 166Ho ha indotto una risposta tumorale favorevole con un profilo di tossicità accettabile nei pazienti con metastasi epatiche.

Il centro medico universitario (UMC) di Utrecht sta attualmente conducendo un terzo studio per i pazienti con HCC (HEPAR Primary, NCT03379844). L'obiettivo primario è valutare il profilo di sicurezza e tossicità del 166Ho-TARE. I pazienti con HCC non sono stati inclusi negli studi precedenti, perché la malattia epatica sottostante nei pazienti con HCC pone una maggiore richiesta di problemi di sicurezza, che dovrebbero essere studiati separatamente.

I ricercatori mirano a valutare l'efficacia e la sicurezza di TARE utilizzando le microsfere 166Ho recentemente sviluppate nella nostra popolazione di HCC, presso l'ospedale ERASME. L'utilizzo di 166Ho presenta vantaggi distintivi rispetto alle microsfere 90Y esistenti, rendendo possibile la pianificazione quantitativa individualizzata della dose mediante SPECT e MRI. Una dosimetria accurata nel trattamento con radiazioni è un prerequisito per una valutazione ottimale della sicurezza e dell'efficacia. Ciò è particolarmente rilevante nei pazienti con carcinoma epatocellulare e sottostante malattia epatica cronica, che limita la massima dose assorbita tollerata che può essere applicata al fegato.

Per quanto riguarda questa sottostante malattia epatica cronica, la valutazione della funzionalità epatica con scintigrafia epatobiliare con 99mTc-IDA viene eseguita di routine presso l'ospedale Erasme prima della TARE. Tuttavia, nel flusso di lavoro classico 90Y TARE, poiché sia ​​MAA che IDA sono marcati con 99mTc, la dosimetria predittiva e la valutazione della funzionalità epatica con IDA non possono essere eseguite nello stesso giorno. La gestione del paziente e la pianificazione della TARE possono essere notevolmente ottimizzate se sia la dosimetria predittiva che la valutazione della funzionalità epatica possono essere eseguite nello stesso giorno. E diventa possibile con l'uso di 166Ho.