Sikkerhed og gennemførlighed af radioembolisering ved brug af Ho-166 hos patienter med ikke-operabelt hepatocellulært karcinom (RETOUCH)

Primær leverkræft er et voksende sundhedsproblem på verdensplan. Hepatocellulært karcinom (HCC) repræsenterer mere end 90 % af primære leverkræftformer og anses for at være den femte mest almindelige kræftsygdom og den næstførende årsag til kræftrelaterede dødsfald, hvor størstedelen er forbundet med cirrose.

Valget af den bedst egnede behandlingsmulighed afhænger ikke kun af tumorstadiet, men også af sværhedsgraden af ​​den underliggende leversygdom og præstationsstatus. Nuværende retningslinjer betragter Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadiesystem som den foretrukne algoritme for tumorstadieinddeling og terapeutiske muligheder, under hensyntagen til tumorbyrde, Child-Pugh-klasse og præstationsstatus (ECOG).

Kirurgisk tilgang, såsom resektion og levertransplantation, og radiofrekvens (RFA) repræsenterer de helbredende behandlingsmuligheder. På trods af screening af risikopopulationer er de fleste patienter diagnosticeret med lokalt fremskreden sygdom (BCLC B - mellemstadie) og vil ikke være egnede til helbredende behandlinger. Desuden er det kun HCC inden for "Milan"-kriterierne (en knude < 5 cm eller op til tre knuder < 3 cm i diameter, uden makroskopisk vaskulær invasion eller ekstrahepatisk sygdom) som er potentielle kandidater til transplantation. Resektion kan kun foreslås i tilfælde af kompenseret cirrhose i fravær af portal hypertension, og RFA er kun mulig for små læsioner (< 5 cm, < 3 cm i diameter).

Lokalt avanceret HCC er velegnet til transarterielle lokoregionale terapier, som for det meste udføres i palliative omgivelser. De drager fordel af den dobbelte vaskularisering af leveren, hvor 75 % af parenchymernes blodforsyning kommer fra portvenen, mens blodforsyningen til tumorknuder næsten udelukkende leveres af leverarterien. Når makrovaskulær involvering eller ekstrahepatisk sygdom opdages, men patienter har en god præstationsstatus og en kompenseret leverfunktion (BCLC C), fører systemisk terapi med tyrosinkinasehæmmeren Sorafenib til en begrænset overlevelsesfordel, ca. 3 måneders fordel sammenlignet med placebo.

Transarteriel kemoembolisering (TACE), enten konventionel (cTACE) eller ved brug af lægemiddeleluerende emboliske (DEE) midler, anbefales til patienter med BCLC stadium B og som "brobehandling" for levertransplantationskandidater, mens de er på ventelisten. Ydermere har det vist sig, at det hos udvalgte patienter med succes kan bruges som en downstaging-behandling til transplantationskriterier.

Teknisk set involverer TACE injektion af et kemoterapeutisk middel (dvs. doxorubicin), blandet med et embolisk materiale, administreret selektivt i tumorens fødearterier, hvilket resulterer i tumornekrose induceret af iskæmi og cytotoksisk virkning.

I løbet af det sidste årti blev transarteriel radioembolisering (TARE) med yttrium-90 mikrosfærer [Y90] introduceret i tilfælde af TACE-svigt eller for patienter, der ikke var egnede til TACE (dvs.: store tumorer eller makrovaskulær invasion). Denne teknik består af intraarteriel infusion af mindre perler, der er fyldt med en radioaktiv isotop (yttrium-90), og den er afhængig af betastrålingen udsendt af isotopen for at inducere tumornekrose, med et mindre bidrag fra mikroembolisering og uden risiko af iskæmi i den resterende lever. Dets effektivitet blev rapporteret i flere store patientserier. To produkter er kommercielt tilgængelige for TARE. 90Y-mærkede harpiksmikrokugler (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) og 90Y glasmikrosfærer (TheraSphere; Boston International).

Radioemboliseringsproceduren udføres over to forskellige sessioner: oparbejdningssession og behandlingssession.

Oparbejdningsevalueringen starter med en angiografi for at få et præcist kort over patienternes abdominale vaskulære anatomi, og spiralembolisering kan udføres, hvis der findes gastrointestinale forgreninger, der stammer fra leverarterierne. Dette vil forhindre radioaktive mikrosfærer, indgivet i leverarterien, i at ende i ekstrahepatiske organer via denne vej.

Det andet trin i oparbejdningen indebærer injektion af 150 MBq Technetium-99 m-mærket makroaggregeret albumin (99mTc-MAA) for at forudsige fordelingsmønsteret for 90Y-mikrosfærer. Optagelsen af ​​99mTc-MAA vil blive visualiseret ved planafbildning af hele kroppen og enkelt-fotonemission computertomografi (SPECT-CT), inklusive lavdosis computertomografi af abdomen. 99mTc-MAA lungeshuntfraktion vil blive beregnet, og lungedosis må ikke overstige 30 Gy i en enkelt behandling.

I tilfælde af en ugunstig 99mTc-MAA oparbejdning, vil proceduren blive gentaget, hvis det er muligt, for at opdage årsagen til den ekstrahepatiske aflejring (f.eks. tidligere uopdagede patenterede ekstrahepatiske kar, der stammer fra leverarterien), og en løsning vil blive søgt efter ( for eksempel mere selektiv placering af kateteret under injektion for at forbedre målretningen af ​​læsionen). I det usandsynlige tilfælde, at der ikke kan findes en løsning, og 90Y TARE ikke kan udføres, vil patienten blive behandlet i overensstemmelse med bedste medicinske praksis.

Hvis oparbejdningen får et positivt resultat, vil patienterne blive genindlagt til behandlingen inden for 15 dage.

Adskillige retrospektive undersøgelser og ikke-kontrollerede prospektive undersøgelser har vist højere frekvenser af objektive tumorresponser, forlænget tid til progression og overordnet overlevelse for TARE, med undersøgelser, der fortaler for det mere effektivt end TACE som et downstaging-værktøj til helbredende behandling. Ikke desto mindre er dets plads i behandlingen af ​​HCC stadig at blive defineret, især på grund af den ikke-kompartmentelle prædiktive dosimetri, der normalt udføres i nyere undersøgelser.

Efterbehandlingsberegning af den strålingsabsorberede dosis i tumorerne og det sunde levervæv kan ikke let udføres, fordi kvantitativ PET-billeddannelse af de beta-emitterende 90Y-mikrosfærer er udfordrende. Ny generation af mikrosfærer kan hjælpe med at opnå efterbehandlingsdosimetri nemt.

Nye Holmium-166 (166Ho) ladede poly(L-mælkesyre) mikrosfærer er blevet udviklet ved afdelingen for radiologi og nuklearmedicin ved University Medical Center (UMC) Utrecht og kommercialiseres af Terumo Europe (QuiremSpheres®). Ligesom 90Y er 166Ho afhængig af den udsendte betastråling for at inducere tumornekrose. Fordelen ved denne isotop er dens gammastrålingsemission, som giver mulighed for kvantitativ SPECT-billeddannelse (166Ho: T1/2 på 27 timer, gammastråling 81 keV, beta-stråling 1,8 MeV) og vurdering af den strålingsabsorberede dosis leveret i både tumor(erne) og den resterende del af leveren (dvs. dosimetri). Desuden er holmium et meget paramagnetisk metal, og kan som sådan visualiseres ved MR. Dette er nyttigt, fordi kvantitativ analyse af MR-scanningerne er mulig, herunder R2*-relaksometri for mikrosfærekoncentration, og især nyttig til mellem- og langsigtet overvågning af mikrosfærernes intrahepatiske adfærd.

TARE under anvendelse af 166Ho-mikrosfærer gennemgik en første evaluering i et klinisk fase I sikkerhedsstudie med et administrationssystem specielt designet til 166Ho radioembolisering (HEPAR I, METC 08-450). Femten patienter med ikke-operable, kemofraktære levermetastaser blev inkluderet ved anvendelse af en standard dosiseskaleringsprotokol. De blev behandlet i kohorter på 3 (mål absorberet dosis 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy og 80 Gy). Den maksimale tolerable stråledosis var 60 Gy. I 80 Gy-kohorten forekom dosisbegrænsende toksicitet hos to patienter: grad fire trombocytopeni, grad tre leukopeni og grad tre hypoalbuminæmi hos én patient og grad tre mavesmerter hos en anden patient. De hyppigst forekommende laboratorietoksiciteter (inklusive grad 1) var lymfocytopeni, hypoalbuminæmi, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet aspartataminotransferase og forhøjet gamma-glutamyltransferase, som alle blev observeret hos 12 ud af 15 patienter (80%). Stabil sygdom eller delvis respons vedrørende mållæsioner blev opnået hos 14 ud af 15 patienter (93 %, 95 % CI 70-99) efter 6 uger og 9 ud af 14 patienter (64 %, 95 % CI 39-84) 3 måneder efter TARE . Det blev konkluderet, at 166Ho radioembolisering er mulig og sikker til behandling af patienter med inoperable og kemofraktære levermetastaser og muliggør billedstyret behandling.

Dette blev efterfulgt af et ikke-randomiseret enkeltarms fase II-studie, der omfattede 56 patienter med ikke-operable, kemofraktære levermetastaser (HEPAR II METC 11-538). 166Ho radioembolisering blev udført med en gennemsnitlig leverabsorberet dosis på 60 Gy. Det primære resultat var tumorrespons af to mållæsioner på trifasiske lever-CT-scanninger, 3 måneder efter behandling ved hjælp af modificerede RECIST-kriterier som evalueret af tre blindede læsere. Efter behandling af 38 kvalificerede patienter viste mållæsionerne sygdomskontrol hos 73 % efter 3 måneder (95 % konfidensinterval [CI], 57 til 85 %). Den gennemsnitlige samlede overlevelse var 15,3 måneder (95 % CI, 9,1 til ∞ måneder). Grad tre eller fire toksiske hændelser (i henhold til CTCAE version 4.03 kriterier) efter behandling inkluderede mavesmerter (hos 18 % af patienterne), kvalme (9 %), ascites (3 %), gastrisk stenose (3 %), leverabscesser (3 %). %), paroxysmal atriel takykardi (3%), REILD (3%), thoraxsmerter (3%), øvre gastrointestinale blødninger (3%) og opkastning (3%). Laboratorieundersøgelse efter behandling viste grad tre eller fire toksiciteter i alkalisk fosfatase (70%), γGT (78%), lymfocytter (11%) og ALAT (4%). Fra resultaterne af denne undersøgelse blev det konkluderet, at 166Ho-radioembolisering inducerede et gunstigt tumorrespons med en acceptabel toksicitetsprofil hos patienter med levermetastaser.

University Medical Center (UMC) i Utrecht udfører i øjeblikket en tredje undersøgelse for patienter med HCC (HEPAR Primary, NCT03379844). Det primære formål er at evaluere sikkerheds- og toksicitetsprofilen for 166Ho-TARE. HCC-patienter var ikke inkluderet i tidligere undersøgelser, fordi underliggende leversygdom hos HCC-patienter stiller større krav til sikkerhedsspørgsmål, som bør undersøges separat.

Efterforskerne sigter mod at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​TARE ved hjælp af de nyudviklede 166Ho-mikrosfærer i vores HCC-population på ERASME Hospital. Brug af 166Ho har markante fordele i forhold til de eksisterende 90Y-mikrosfærer, hvilket gør kvantitativ individualiseret dosisplanlægning mulig ved hjælp af SPECT og MRI. Nøjagtig dosimetri ved strålebehandling er en forudsætning for optimal vurdering af sikkerhed og effekt. Dette er især relevant hos patienter med hepatocellulært karcinom og underliggende kronisk leversygdom, som begrænser den maksimalt tolererede absorberede dosis, der kan påføres leveren.

Med hensyn til denne underliggende kroniske leversygdom udføres vurdering af leverfunktionen med 99mTc-IDA hepatobiliær scintigrafi rutinemæssigt på Erasme hospital før TARE. Men i klassisk 90Y TARE-arbejdsgang, fordi både MAA og IDA er mærket med 99mTc, kan den prædiktive dosimetri og evalueringen af ​​leverfunktionen med IDA ikke udføres samme dag. Behandlingen af ​​patienten og planlægningen af ​​TARE kan være meget optimeret, hvis både prædiktiv dosimetri og evaluering af leverfunktionen kan udføres samme dag. Og det bliver muligt med brugen af ​​166Ho.