Radioembolisaation turvallisuus ja toteutettavuus käyttämällä Ho-166:ta potilailla, joilla on ei-leikkauksellinen hepatosellulaarinen karsinooma (RETOUCH)

Primaarinen maksasyövä on kasvava terveysongelma maailmanlaajuisesti. Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) edustaa yli 90 prosenttia primaarisista maksasyövistä, ja sitä pidetään viidenneksi yleisimpänä syövänä ja toiseksi yleisimpänä syöpäkuolemien syynä, ja suurin osa liittyy kirroosiin.

Sopivimman hoitovaihtoehdon valinta ei riipu pelkästään kasvaimen vaiheesta, vaan myös taustalla olevan maksasairauden vakavuudesta ja suorituskykytilasta. Nykyiset suuntaviivat pitävät Barcelonan Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaiheistusjärjestelmää tuumorivaiheen ja terapeuttisten vaihtoehtojen valintaalgoritmina, ottaen huomioon kasvaintaakan, Child-Pugh-luokan ja suorituskyvyn (ECOG).

Kirurginen lähestymistapa, kuten resektio ja maksansiirto, sekä radiotaajuus (RFA) edustavat parantavia hoitovaihtoehtoja. Riskiryhmien seulonnasta huolimatta useimmilla potilailla diagnosoidaan paikallisesti edennyt sairaus (BCLC B - välivaihe), eivätkä he sovellu parantaviin hoitoihin. Lisäksi vain "Milanon" kriteerien mukaiset HCC:t (yksi kyhmy < 5 cm tai enintään kolme kyhmyä, joiden halkaisija on < 3 cm, ilman makroskooppista verisuoniinvaasiota tai maksan ulkopuolista sairautta) ovat mahdollisia ehdokkaita transplantaatiolle. Resektiota voidaan ehdottaa vain kompensoidun kirroosin tapauksessa portaaliverenpainetaudin puuttuessa ja RFA on mahdollista vain pienille vaurioille (< 5 cm, halkaisija < 3 cm).

Paikallisesti edistynyt HCC soveltuu transvaltimoiden lokoregionaalisiin hoitoihin, jotka suoritetaan enimmäkseen palliatiivisessa ympäristössä. Ne hyödyntävät maksan kaksinkertaista vaskularisaatiota, sillä 75 % parenkyymasin verenkierrosta tulee porttilaskimosta, kun taas kasvainkyhmyjen verenkierto saadaan lähes yksinomaan maksavaltimosta. Kun havaitaan makrovaskulaarinen osallistuminen tai maksanulkoinen sairaus, mutta potilaiden suorituskyky on hyvä ja maksan toiminta on kompensoitunut (BCLC C), systeeminen hoito tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla Sorafenibillä johtaa rajoitettuun eloonjäämishyötyyn, noin 3 kuukauden etuun verrattuna lumelääkkeeseen.

Transvaltimoiden kemoembolisaatiota (TACE), joko perinteistä (cTACE) tai lääkettä eluoivia embolisia (DEE) aineita, suositellaan potilaille, joilla on BCLC-vaihe B, ja "siltahoitona" maksansiirtoehdokkaille odotuslistalla. Lisäksi on osoitettu, että valituilla potilailla sitä voidaan käyttää menestyksekkäästi siirtohoitokriteerien alentamiseen.

Teknisesti TACE sisältää kemoterapeuttisen aineen injektion (ts. doksorubisiini), sekoitettuna emboliseen materiaaliin, annettuna selektiivisesti kasvaimen ravintovaltimoihin, mikä johtaa iskemian ja sytotoksisen vaikutuksen aiheuttamaan tuumorinekroosiin.

Viime vuosikymmenen aikana valtimoiden läpi kulkeva radioembolisaatio (TARE) yttrium-90-mikropalloilla [Y90] otettiin käyttöön TACE:n epäonnistumisen yhteydessä tai potilaille, jotka eivät olleet sopivia TACE:lle (eli suuret kasvaimet tai makrovaskulaarinen invaasio). Tämä tekniikka koostuu radioaktiivisella isotoopilla (yttrium-90) ladattujen pienempien helmien valtimoiden infuusiosta, ja se perustuu isotoopin lähettämään beetasäteilyyn tuumorinekroosin indusoimiseksi mikroembolisaatiolla ja ilman riskiä. jäljellä olevan maksan iskemiasta. Sen teho on raportoitu useissa suurissa potilassarjoissa. TARE:lle on kaupallisesti saatavilla kaksi tuotetta. 90Y-merkityt hartsimikropallot (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) ja 90Y lasimikropallot (TheraSphere; Boston International).

Radioembolisaatio suoritetaan kahdessa eri istunnossa: työskentely ja hoitojakso.

Työarviointi alkaa angiografialla, jotta saadaan tarkka kartta potilaan vatsan verisuonten anatomiasta ja voidaan suorittaa kierukan embolisaatio, jos havaitaan maksavaltimoista lähteviä maha-suolikanavan haaroja. Tämä estää maksavaltimoon annettujen radioaktiivisten mikropallojen päätymisen maksan ulkopuolisiin elimiin tätä reittiä pitkin.

Käsittelyn toinen vaihe sisältää 150 MBq:n teknetium-99 m-leimatun makroaggregoidun albumiinin (99mTc-MAA) injektoinnin 90Y-mikrosfäärien jakautumiskuvion ennustamiseksi. 99mTc-MAA:n sisäänotto visualisoidaan koko kehon tasokuvauksella ja yhden fotonin emissiotietokonetomografialla (SPECT-CT), mukaan lukien vatsan pieniannoksisella tietokonetomografialla. 99mTc-MAA keuhkojen shunttifraktio lasketaan ja keuhkojen annostus ei saa ylittää 30 Gy yhdellä hoidolla.

Epäsuotuisassa 99mTc-MAA-käsittelyssä toimenpide toistetaan mahdollisuuksien mukaan ekstrahepaattisen laskeuman syyn havaitsemiseksi (esimerkiksi aiemmin havaitsemattomat maksan valtimon maksan ulkopuoliset verisuonet) ja etsitään ratkaisua ( esimerkiksi katetrin selektiivisempi sijoittaminen injektion aikana leesion kohdistuksen parantamiseksi). Epätodennäköisessä tapauksessa ratkaisua ei löydy eikä 90Y TAREa voida suorittaa, potilasta hoidetaan parhaan lääketieteellisen käytännön mukaisesti.

Jos toimenpiteen tulos on myönteinen, potilaat otetaan uudelleen hoitoon 15 päivän kuluessa.

Useat retrospektiiviset tutkimukset ja kontrolloimattomat prospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet korkeampia objektiivisia kasvainvasteita, pidennettyä aikaa etenemiseen ja kokonaiseloonjäämisaikaa TARE:lle, ja tutkimus puoltaa sitä tehokkaampana kuin TACE:ta parantavan hoidon välineenä. Siitä huolimatta sen paikka HCC:n hoidossa on vielä määrittelemättä, erityisesti viimeaikaisissa tutkimuksissa tavallisesti suoritetun non-compartment-ennustavan dosimetrian vuoksi.

Kasvainten ja terveen maksakudoksen imeytyneen säteilyannoksen hoidon jälkeistä laskentaa ei voida tehdä helposti, koska beetasäteilevien 90Y-mikropallojen kvantitatiivinen PET-kuvaus on haastavaa. Uuden sukupolven mikropallot voivat auttaa saavuttamaan helposti jälkikäsittelyn dosimetrian.

Utrechtin yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen (UMC) radiologian ja isotooppilääketieteen laitoksella on kehitetty uusia Holmium-166 (166Ho) -kuormitettuja poly(L-maitohappo)mikropalloja, ja Terumo Europe (QuiremSpheres®) kaupallistaa niitä. Aivan kuten 90Y, 166Ho luottaa säteilevään beetasäteilyyn tuumorinekroosin indusoimiseksi. Tämän isotoopin etuna on sen gammasäteilyn emissio, joka mahdollistaa kvantitatiivisen SPECT-kuvauksen (166Ho: T1/2 27 tuntia, gammasäteily 81 keV, beetasäteily 1,8 MeV) ja säteilyn absorboituneen annoksen arvioinnin. sekä kasvain(t) että jäljellä oleva maksan osa (ts. dosimetria). Lisäksi holmium on erittäin paramagneettinen metalli, ja sellaisena se voidaan visualisoida magneettikuvauksella. Tämä on hyödyllistä, koska MRI-skannausten kvantitatiivinen analyysi on mahdollista, mukaan lukien R2*-relaksometria mikropallojen konsentraatiota varten, ja erityisen hyödyllinen mikropallojen maksan sisäisen käyttäytymisen keskipitkän ja pitkän aikavälin monitoroinnissa.

166Ho-mikropalloja käyttävä TARE kävi läpi ensimmäisen arvioinnin kliinisen vaiheen I turvallisuustutkimuksessa antojärjestelmällä, joka on erityisesti suunniteltu 166Ho-radioembolisaatioon (HEPAR I, METC 08-450). Mukaan otettiin 15 potilasta, joilla oli ei-leikkauskelpoisia, kemorefraktorisia maksaetästaaseja, käyttäen tavanomaista annoksen korotusprotokollaa. Heidät hoidettiin kolmen hengen kohortteina (absorboitunut tavoiteannos 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy ja 80 Gy). Suurin siedettävä säteilyannos oli 60 Gy. 80 Gy:n kohortissa annosta rajoittavaa toksisuutta esiintyi kahdella potilaalla: neljännen asteen trombosytopenia, kolmannen asteen leukopenia ja kolmannen asteen hypoalbuminemia yhdellä potilaalla ja kolmannen asteen vatsakipu toisella potilaalla. Yleisimmin havaitut laboratoriotoksuudet (mukaan lukien aste yksi) olivat lymfosytopenia, hypoalbuminemia, alkalisen fosfataasin kohonnut, kohonnut aspartaattiaminotransferaasi ja kohonnut gamma-glutamyylitransferaasi, jotka kaikki havaittiin 12:lla 15 potilaasta (80 %). Stabiili sairaus tai osittainen vaste kohdevaurioiden suhteen saavutettiin 14:llä 15 potilaasta (93 %, 95 % CI 70-99) 6 viikon kohdalla ja 9:llä 14 potilaasta (64 %, 95 % CI 39-84) 3 kuukauden kuluttua TARE-hoidon jälkeen. . Todettiin, että 166Ho-radioembolisaatio on toteutettavissa ja turvallinen hoidettaessa potilaita, joilla on ei-leikkauskelpoisia ja kemorefraktorisia maksaetäpesäkkeitä ja mahdollistaa kuvaohjatun hoidon.

Tätä seurasi ei-satunnaistettu yhden haaran vaiheen II tutkimus, johon osallistui 56 potilasta, joilla oli ei-leikkauskelpoisia kemorefraktorisia maksaetästaaseja (HEPAR II METC 11-538). 166Ho-radioembolisaatio suoritettiin maksan keskimääräisellä absorboituneella annoksella 60 Gy. Ensisijainen tulos oli tuumorivaste kahdelle kohdeleesiolle kolmivaiheisissa maksan CT-kuvauksissa, 3 kuukautta hoidon jälkeen käyttäen modifioituja RECIST-kriteerejä kolmen sokean lukijan arvioimina. 38 soveltuvan potilaan hoidon jälkeen kohdevauriot osoittivat sairauden hallinnan 73 %:lla 3 kuukauden jälkeen (95 %:n luottamusväli [CI], 57-85 %). Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 15,3 kuukautta (95 % luottamusväli, 9,1 - ∞ kuukautta). Kolmannen tai neljän asteen toksisia tapahtumia (CTCAE-version 4.03 kriteerien mukaan) hoidon jälkeen olivat vatsakipu (18 %:lla potilaista), pahoinvointi (9 %), askites (3 %), mahalaukun ahtauma (3 %), maksapaiseet (3) %), kohtauksellinen eteistakykardia (3 %), REILD (3 %), rintakipu (3 %), ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto (3 %) ja oksentelu (3 %). Hoidon jälkeinen laboratoriotutkimus osoitti kolmen tai neljän asteen toksisuutta alkalisessa fosfataasissa (70 %), γGT:ssä (78 %), lymfosyyteissä (11 %) ja ALAT:ssa (4 %). Tämän tutkimuksen tuloksista pääteltiin, että 166Ho-radioembolisaatio indusoi suotuisan kasvainvasteen hyväksyttävällä toksisuusprofiililla potilailla, joilla oli maksametastaaseja.

Utrechtin yliopistollinen lääketieteellinen keskus (UMC) suorittaa parhaillaan kolmatta tutkimusta potilaille, joilla on HCC (HEPAR Primary, NCT03379844). Ensisijainen tavoite on arvioida 166Ho-TARE:n turvallisuus- ja toksisuusprofiili. HCC-potilaita ei otettu mukaan aikaisempiin tutkimuksiin, koska HCC-potilaiden taustalla oleva maksasairaus asettaa korkeamman vaatimuksen turvallisuuskysymyksille, joita tulisi tutkia erikseen.

Tutkijat pyrkivät arvioimaan TAREn tehokkuutta ja turvallisuutta ERASME-sairaalassa juuri kehitettyjen 166Ho-mikropallojen avulla HCC-populaatiossamme. 166Hon käytöllä on erottuvia etuja olemassa oleviin 90Y-mikropalloihin verrattuna, mikä mahdollistaa kvantitatiivisen yksilöllisen annossuunnittelun SPECT:n ja MRI:n avulla. Sädehoidon tarkka dosimetria on optimaalisen turvallisuuden ja tehon arvioinnin edellytys. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma ja taustalla oleva krooninen maksasairaus, mikä rajoittaa maksimaalista siedettyä imeytyvää annosta, joka voidaan antaa maksaan.

Tämän taustalla olevan kroonisen maksasairauden osalta maksan toiminnan arviointi 99mTc-IDA-hepatobiliaarisella tuikekuvauksella tehdään rutiininomaisesti Erasmen sairaalassa ennen TAREa. Klassisessa 90Y TARE -työnkulussa, koska sekä MAA että IDA on merkitty 99mTc:llä, ennustavaa dosimetriaa ja maksan toiminnan arviointia IDA:lla ei voida suorittaa samana päivänä. Potilaan hoitoa ja TAREn suunnittelua voidaan optimoida huomattavasti, jos sekä ennakoiva annosmittaus että maksan toiminnan arviointi voidaan suorittaa samana päivänä. Ja se tulee mahdolliseksi käyttämällä 166Ho:ta.