Bezpieczeństwo i wykonalność radioembolizacji przy użyciu Ho-166 u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (RETOUCH)

Pierwotny rak wątroby jest narastającym problemem zdrowotnym na całym świecie. Rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowi ponad 90% pierwotnych raków wątroby i jest uważany za piąty najczęstszy nowotwór i drugą najczęstszą przyczynę zgonów związanych z rakiem, przy czym większość jest związana z marskością wątroby.

Wybór najodpowiedniejszej opcji leczenia zależy nie tylko od stopnia zaawansowania nowotworu, ale także od ciężkości podstawowej choroby wątroby i stanu ogólnego. Aktualne wytyczne uznają system oceny zaawansowania raka wątroby w Barcelonie (BCLC) za algorytm z wyboru do określania stopnia zaawansowania nowotworu i opcji terapeutycznych, biorąc pod uwagę wielkość guza, klasę Child-Pugh i stan sprawności (ECOG).

Podejście chirurgiczne, takie jak resekcja i przeszczep wątroby, oraz radiofrekwencja (RFA) stanowią opcje leczenia leczniczego. Pomimo badań przesiewowych populacji ryzyka, u większości pacjentów rozpoznaje się chorobę miejscowo zaawansowaną (BCLC B – stadium pośrednie) i nie kwalifikuje się do terapii leczniczej. Ponadto tylko HCC mieszczący się w kryteriach mediolańskich (jeden guzek o średnicy < 5 cm lub do trzech guzków o średnicy < 3 cm, bez makroskopowego naciekania naczyń lub choroby pozawątrobowej) są potencjalnymi kandydatami do przeszczepu. Resekcję można zaproponować tylko w przypadku wyrównanej marskości wątroby przy braku nadciśnienia wrotnego, a RFA jest możliwa tylko w przypadku małych zmian (< 5 cm, < 3 cm średnicy).

Miejscowo zaawansowany HCC nadaje się do przeztętniczej terapii lokoregionalnej, prowadzonej głównie w warunkach paliatywnych. Wykorzystują podwójne unaczynienie wątroby, gdzie 75% ukrwienia miąższu pochodzi z żyły wrotnej, podczas gdy ukrwienie guzków nowotworowych jest prawie wyłącznie dostarczane przez tętnicę wątrobową. W przypadku wykrycia zajęcia makroangiopatii lub choroby pozawątrobowej, ale pacjenci wykazują dobry stan sprawności i wyrównaną czynność wątroby (BCLC C), leczenie ogólnoustrojowe inhibitorem kinazy tyrozynowej sorafenibem prowadzi do ograniczonej korzyści w zakresie przeżycia, około 3-miesięcznej przewagi w porównaniu z placebo.

Przeztętnicza chemoembolizacja (TACE), konwencjonalna (cTACE) lub z użyciem środków embolizujących uwalniających lek (DEE), jest zalecana u pacjentów z BCLC w stadium B oraz jako terapia „pomostowa” dla kandydatów do przeszczepu wątroby znajdujących się na liście oczekujących. Ponadto wykazano, że u wybranych pacjentów może być z powodzeniem stosowana jako leczenie obniżające stopień zaawansowania do kryteriów transplantacyjnych.

Technicznie rzecz biorąc, TACE obejmuje wstrzyknięcie środka chemioterapeutycznego (tj. doksorubicyna), zmieszany z materiałem zatorowym, podawany selektywnie do tętnic zasilających guza, powodując martwicę guza wywołaną niedokrwieniem i efektem cytotoksycznym.

W ostatniej dekadzie radioembolizacja przeztętnicza (TARE) z mikrosferami itru-90 [Y90] została wprowadzona w przypadku niepowodzenia TACE lub u pacjentów, którzy nie kwalifikowali się do TACE (tj.: duży guz lub naciek makroangiopatyczny). Technika ta polega na dotętniczym wlewie mniejszych perełek, które są naładowane radioaktywnym izotopem (itr-90) i opiera się na promieniowaniu beta emitowanym przez izotop w celu wywołania martwicy nowotworu, przy niewielkim udziale mikrozatorowości i bez ryzyka niedokrwienia pozostałej wątroby. Jego skuteczność odnotowano w kilku dużych seriach pacjentów. W handlu dostępne są dwa produkty dla TARE. Mikrosfery żywiczne znakowane 90Y (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) i szklane mikrosfery 90Y (TheraSphere; Boston International).

Procedura radioembolizacji odbywa się w dwóch różnych sesjach: sesji przygotowawczej i sesji zabiegowej.

Ocena wstępna rozpoczyna się od angiografii w celu uzyskania dokładnej mapy anatomii naczyń jamy brzusznej pacjenta, aw przypadku stwierdzenia odgałęzień od tętnic wątrobowych można wykonać cewkę emboliczną. Dzięki temu radioaktywne mikrosfery podawane do tętnicy wątrobowej nie trafią tą drogą do narządów pozawątrobowych.

Drugi etap obróbki obejmuje wstrzyknięcie 150 MBq albuminy znakowanej technetem-99m w makroagregach (99mTc-MAA) w celu przewidzenia wzorca dystrybucji mikrosfer 90Y. Wychwyt 99mTc-MAA zostanie zwizualizowany za pomocą obrazowania planarnego całego ciała i tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT-CT), w tym niskodawkowej tomografii komputerowej jamy brzusznej. Zostanie obliczona frakcja przecieku płucnego 99mTc-MAA, a dawka do płuc nie może przekroczyć 30 Gy w jednym zabiegu.

W przypadku niekorzystnego wyniku 99mTc-MAA procedura zostanie w miarę możliwości powtórzona w celu wykrycia przyczyny złogów pozawątrobowych (np. na przykład bardziej selektywne umieszczanie cewnika podczas wstrzykiwania, aby poprawić celowanie w zmianę). W mało prawdopodobnym przypadku, gdy nie można znaleźć rozwiązania i nie można wykonać 90Y TARE, pacjent będzie leczony zgodnie z najlepszą praktyką medyczną.

Jeśli badania zakończą się pomyślnie, pacjenci zostaną ponownie przyjęci na leczenie w ciągu 15 dni.

Kilka badań retrospektywnych i niekontrolowanych badań prospektywnych wykazało wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi guza, wydłużony czas do progresji i całkowity czas przeżycia w przypadku TARE, przy czym badania zalecają, aby była ona skuteczniejsza niż TACE jako narzędzie zmniejszające stopień zaawansowania do leczenia. Niemniej jednak jej miejsce w leczeniu HCC wciąż nie zostało określone, zwłaszcza ze względu na bezkompartmentową dozymetrię prognostyczną wykonywaną zwykle w ostatnich badaniach.

Obliczenie pochłoniętej dawki promieniowania po leczeniu w guzach i zdrowej tkance wątroby nie może być łatwo wykonane, ponieważ ilościowe obrazowanie PET emitujących beta mikrosfer 90Y jest trudne. Mikrosfery nowej generacji mogą pomóc w łatwym uzyskaniu dozymetrii po leczeniu.

Nowe mikrosfery poli(kwasu L-mlekowego) obciążone holmem-166 (166Ho) zostały opracowane w Zakładzie Radiologii i Medycyny Nuklearnej Uniwersyteckiego Centrum Medycznego (UMC) Utrecht i są sprzedawane przez Terumo Europe (QuiremSpheres®). Podobnie jak 90Y, 166Ho polega na emitowanym promieniowaniu beta w celu wywołania martwicy nowotworu. Zaletą tego izotopu jest emisja promieniowania gamma, która pozwala na ilościowe obrazowanie SPECT (166Ho: T1/2 27 godzin, promieniowanie gamma 81 keV, promieniowanie beta 1,8 MeV) oraz ocenę dawki pochłoniętej promieniowania dostarczonej w zarówno guz(y), jak i pozostała część wątroby (tj. Dozymetria). Poza tym holm jest metalem wysoce paramagnetycznym i jako taki można go uwidocznić za pomocą rezonansu magnetycznego. Jest to przydatne, ponieważ możliwa jest analiza ilościowa skanów MRI, w tym relaksometria R2* dla stężenia mikrosfer, i jest szczególnie przydatna do średnio- i długoterminowego monitorowania zachowania mikrosfer w wątrobie.

TARE wykorzystujący mikrosfery 166Ho przeszedł pierwszą ocenę w badaniu klinicznym I fazy bezpieczeństwa z systemem podawania specjalnie zaprojektowanym do radioembolizacji 166Ho (HEPAR I, METC 08-450). Do badania włączono piętnastu pacjentów z nieoperacyjnymi, opornymi na chemioterapię przerzutami do wątroby, stosując standardowy protokół zwiększania dawki. Byli leczeni w kohortach po 3 osoby (docelowa dawka pochłonięta 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy i 80 Gy). Maksymalna tolerowana dawka promieniowania wynosiła 60 Gy. W kohorcie 80 Gy toksyczność ograniczająca dawkę wystąpiła u dwóch pacjentów: małopłytkowość czwartego stopnia, leukopenia trzeciego stopnia i hipoalbuminemia trzeciego stopnia u jednego pacjenta oraz ból brzucha stopnia trzeciego u innego pacjenta. Najczęściej spotykanymi toksycznościami laboratoryjnymi (w tym stopnia 1.) były limfocytopenia, hipoalbuminemia, podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej, podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i podwyższona aktywność gamma-glutamylotransferazy, które wszystkie odnotowano u 12 z 15 pacjentów (80%). Stabilizację choroby lub częściową odpowiedź dotyczącą zmian docelowych uzyskano u 14 z 15 pacjentów (93%, 95% CI 70-99) po 6 tygodniach i u 9 z 14 pacjentów (64%, 95% CI 39-84) po 3 miesiącach od TARE . Stwierdzono, że radioembolizacja 166Ho jest wykonalna i bezpieczna w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnymi i chemiofrakcyjnymi przerzutami do wątroby oraz umożliwia leczenie pod kontrolą obrazowania.

Następnie przeprowadzono jednoramienne, nierandomizowane badanie fazy II, w którym uczestniczyło 56 pacjentów z nieoperacyjnymi, chemiowrażliwymi przerzutami do wątroby (HEPAR II METC 11-538). Wykonano radioembolizację 166Ho ze średnią dawką pochłoniętą przez wątrobę 60 Gy. Pierwszorzędowym wynikiem była odpowiedź nowotworu dwóch zmian docelowych na trójfazowych tomografii komputerowej wątroby, 3 miesiące po terapii przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów RECIST, oceniana przez trzech zaślepionych czytelników. Po leczeniu 38 kwalifikujących się pacjentów docelowe zmiany wykazywały kontrolę choroby u 73% po 3 miesiącach (95% przedział ufności [CI], 57 do 85%). Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 15,3 miesiąca (95% przedział ufności, 9,1 do ∞ miesięcy). Zdarzenia toksyczne trzeciego lub czwartego stopnia (według kryteriów CTCAE wersja 4.03) po leczeniu obejmowały ból brzucha (u 18% pacjentów), nudności (9%), wodobrzusze (3%), zwężenie żołądka (3%), ropnie wątroby (3%) %), napadowy częstoskurcz przedsionkowy (3%), REILD (3%), ból w klatce piersiowej (3%), krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego (3%) i wymioty (3%). Badanie laboratoryjne po leczeniu wykazało toksyczność trzeciego lub czwartego stopnia w zakresie fosfatazy alkalicznej (70%), γGT (78%), limfocytów (11%) i ALAT (4%). Na podstawie wyników tego badania wywnioskowano, że radioembolizacja 166Ho wywołała korzystną odpowiedź nowotworu z akceptowalnym profilem toksyczności u pacjentów z przerzutami do wątroby.

Uniwersyteckie centrum medyczne (UMC) w Utrechcie prowadzi obecnie trzecie badanie dla pacjentów z HCC (HEPAR Primary, NCT03379844). Głównym celem jest ocena profilu bezpieczeństwa i toksyczności 166Ho-TARE. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym nie byli włączani do wcześniejszych badań, ponieważ choroba wątroby u pacjentów z rakiem wątrobowym wiąże się z wyższymi wymaganiami dotyczącymi bezpieczeństwa, które należy badać oddzielnie.

Celem badaczy jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa TARE przy użyciu nowo opracowanych mikrosfer 166Ho w naszej populacji HCC w szpitalu ERASME. Korzystanie z 166Ho ma wyraźną przewagę nad istniejącymi mikrosferami 90Y, umożliwiając ilościowe zindywidualizowane planowanie dawki za pomocą SPECT i MRI. Dokładna dozymetria w radioterapii jest warunkiem wstępnym optymalnej oceny bezpieczeństwa i skuteczności. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i współistniejącą przewlekłą chorobą wątroby, co ogranicza maksymalną tolerowaną dawkę pochłoniętą, którą można podać wątrobie.

Jeśli chodzi o tę podstawową przewlekłą chorobę wątroby, ocena czynności wątroby za pomocą scyntygrafii wątroby i dróg żółciowych 99mTc-IDA jest rutynowo wykonywana w szpitalu Erasme przed TARE. Jednak w klasycznym przebiegu 90Y TARE, ponieważ zarówno MAA, jak i IDA są znakowane 99mTc, dozymetria predykcyjna i ocena funkcji wątroby za pomocą IDA nie mogą być wykonane tego samego dnia. Postępowanie z pacjentem i planowanie TARE można znacznie zoptymalizować, jeśli zarówno dozymetrię prognostyczną, jak i ocenę czynności wątroby można wykonać tego samego dnia. A staje się to możliwe przy zastosowaniu 166Ho.