Veiligheid en haalbaarheid van radio-embolisatie met behulp van Ho-166 bij patiënten met inoperabel hepatocellulair carcinoom (RETOUCH)

Primaire leverkanker is wereldwijd een groeiend gezondheidsprobleem. Hepatocellulair carcinoom (HCC) vertegenwoordigt meer dan 90% van de primaire leverkankers en wordt beschouwd als de vijfde meest voorkomende vorm van kanker en de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker, waarbij de meerderheid verband houdt met cirrose.

Het kiezen van de meest geschikte behandelingsoptie hangt niet alleen af ​​van het tumorstadium, maar ook van de ernst van de onderliggende leverziekte en de prestatiestatus. De huidige richtlijnen beschouwen het stadiëringssysteem voor leverkanker van de Barcelona Clinic (BCLC) als het voorkeursalgoritme voor stadiëring van tumoren en therapeutische opties, waarbij rekening wordt gehouden met de tumorbelasting, de Child-Pugh-klasse en de prestatiestatus (ECOG).

Chirurgische benaderingen, zoals resectie en levertransplantatie, en radiofrequentie (RFA) vertegenwoordigen de curatieve behandelingsopties. Ondanks screening van risicopopulaties, worden de meeste patiënten gediagnosticeerd met lokaal gevorderde ziekte (BCLC B - intermediair stadium) en zullen niet geschikt zijn voor curatieve therapieën. Bovendien zijn alleen HCC binnen de "Milaan"-criteria (één knobbel < 5 cm of maximaal drie knobbeltjes < 3 cm in diameter, zonder macroscopische vasculaire invasie of extrahepatische ziekte) potentiële kandidaten voor transplantatie. Resectie kan alleen worden voorgesteld in geval van gecompenseerde cirrose bij afwezigheid van portale hypertensie en RFA is alleen mogelijk voor kleine laesies (< 5 cm, < 3 cm in diameter).

Lokaal geavanceerde HCC is geschikt voor transarteriële locoregionale therapieën, meestal uitgevoerd in een palliatieve setting. Ze profiteren van de dubbele vascularisatie van de lever, waarbij 75% van de bloedtoevoer naar het parenchym uit de poortader komt, terwijl de bloedtoevoer naar tumorknobbeltjes bijna uitsluitend wordt geleverd door de leverslagader. Wanneer macrovasculaire betrokkenheid of extrahepatische ziekte wordt ontdekt, maar patiënten een goede prestatiestatus en een gecompenseerde leverfunctie (BCLC C) vertonen, leidt systemische therapie met de tyrosinekinaseremmer Sorafenib tot een beperkt overlevingsvoordeel, ongeveer 3 maanden voordeel in vergelijking met placebo.

Transarteriële chemo-embolisatie (TACE), hetzij conventioneel (cTACE) of met behulp van drug-eluting embolic (DEE) middelen, wordt aanbevolen voor patiënten met BCLC stadium B en als "overbruggingstherapie" voor kandidaten voor levertransplantatie terwijl ze op de wachtlijst staan. Bovendien is aangetoond dat het bij geselecteerde patiënten met succes kan worden gebruikt als een downstaging-behandeling voor transplantatiecriteria.

Technisch gezien omvat TACE de injectie van een chemotherapeutisch middel (d.w.z. doxorubicine), gemengd met een embolisch materiaal, selectief toegediend in de voedende slagaders van de tumor, resulterend in tumornecrose geïnduceerd door ischemie en cytotoxisch effect.

Tijdens het laatste decennium werd transarteriële radio-embolisatie (TARE) met yttrium-90 microsferen [Y90] geïntroduceerd in het geval van TACE-falen of voor patiënten die niet geschikt waren voor TACE (d.w.z.: grote tumoren of macrovasculaire invasie). Deze techniek bestaat uit de intra-arteriële infusie van kleinere bolletjes die zijn geladen met een radioactieve isotoop (yttrium-90), en vertrouwt op de bètastraling die door de isotoop wordt uitgezonden om tumornecrose te induceren, met een kleine bijdrage van micro-embolisatie en zonder risico van ischemie van de resterende lever. De werkzaamheid ervan werd gemeld in verschillende grote patiëntenseries. Voor TARE zijn twee producten in de handel verkrijgbaar. 90Y-gelabelde harsmicrosferen (SIR-Spheres; Sirtex Medical, Sydney) en 90Y glazen microsferen (TheraSphere; Boston International).

De radio-embolisatieprocedure wordt uitgevoerd in twee verschillende sessies: opwerksessie en behandelingssessie.

De opwerkingsevaluatie begint met een angiografie om een ​​nauwkeurige kaart te krijgen van de abdominale vasculaire anatomie van de patiënt en embolisatie van de spiraal kan worden uitgevoerd als er gastro-intestinale vertakkingen worden gevonden die uit de leverslagaders komen. Hiermee wordt voorkomen dat radioactieve microsferen, toegediend in de leverslagader, via deze weg in extrahepatische organen terechtkomen.

De tweede stap van de opwerking impliceert de injectie van 150 MBq Technetium-99 m-gelabeld macro-geaggregeerd albumine (99mTc-MAA) om het distributiepatroon van 90Y-microsferen te voorspellen. De opname van 99mTc-MAA zal worden gevisualiseerd door middel van beeldvorming van het hele lichaam en computertomografie met enkelvoudige fotonenemissie (SPECT-CT), inclusief lage dosis computertomografie van de buik. De 99mTc-MAA-longshuntfractie wordt berekend en de longdosis mag niet hoger zijn dan 30 Gy in een enkele behandeling.

In het geval van een ongunstige 99mTc-MAA-opwerking, zal de procedure, indien mogelijk, worden herhaald om de oorzaak van de extrahepatische afzetting te detecteren (bijvoorbeeld niet eerder gedetecteerde open extrahepatische vaten die uit de leverslagader komen) en zal naar een oplossing worden gezocht ( bijvoorbeeld selectievere plaatsing van de katheter tijdens injectie om de laesie beter te kunnen richten). In het onwaarschijnlijke geval dat er geen oplossing kan worden gevonden en 90Y TARE niet kan worden uitgevoerd, wordt de patiënt behandeld volgens de beste medische praktijken.

Als de opwerking een gunstig resultaat heeft, worden de patiënten binnen 15 dagen opnieuw opgenomen voor de behandeling.

Verschillende retrospectieve onderzoeken en niet-gecontroleerde prospectieve onderzoeken hebben hogere percentages objectieve tumorresponsen, langere tijd tot progressie en algehele overleving voor TARE aangetoond, waarbij onderzoek pleitte voor effectiever dan TACE als een downstaging-instrument voor curatieve behandeling. Desalniettemin moet de plaats ervan in de behandeling van HCC nog worden bepaald, vooral vanwege de niet-compartimentele voorspellende dosimetrie die gewoonlijk in recente onderzoeken wordt uitgevoerd.

Nabehandeling berekening van de straling geabsorbeerde dosis in de tumoren en het gezonde leverweefsel kan niet eenvoudig worden uitgevoerd omdat kwantitatieve PET-beeldvorming van de beta-emitterende 90Y-microsferen een uitdaging is. Microsferen van de nieuwe generatie kunnen helpen om dosimetrie na de behandeling gemakkelijk te bereiken.

Nieuwe Holmium-166 (166Ho) geladen poly(L-melkzuur) microsferen zijn ontwikkeld op de afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht en worden gecommercialiseerd door Terumo Europe (QuiremSpheres®). Net als 90Y vertrouwt 166Ho op de uitgezonden bètastraling om tumornecrose te induceren. Het voordeel van deze isotoop is de emissie van gammastraling, die kwantitatieve SPECT-beeldvorming mogelijk maakt (166Ho: T1/2 van 27 uur, gammastraling 81 keV, bètastraling 1,8 MeV) en de beoordeling van de geabsorbeerde stralingsdosis in zowel de tumor(en) als het resterende deel van de lever (d.w.z. dosimetrie). Bovendien is holmium een ​​sterk paramagnetisch metaal en kan als zodanig met MRI worden gevisualiseerd. Dit is nuttig omdat kwantitatieve analyse van de MRI-scans mogelijk is, inclusief R2*-relaxometrie voor de concentratie van microbolletjes, en vooral nuttig voor monitoring op middellange en lange termijn van het intrahepatische gedrag van de microbolletjes.

TARE met 166Ho-microsferen onderging een eerste evaluatie in een klinische fase I-veiligheidsstudie met een toedieningssysteem dat speciaal is ontworpen voor 166Ho-radio-embolisatie (HEPAR I, METC 08-450). Vijftien patiënten met inoperabele, chemorefractaire levermetastasen werden geïncludeerd, gebruikmakend van een standaard protocol voor dosisverhoging. Ze werden behandeld in cohorten van 3 (streefdoel geabsorbeerde dosis 20 Gy, 40 Gy, 60 Gy en 80 Gy). De maximaal toelaatbare stralingsdosis was 60 Gy. In het cohort van 80 Gy trad dosisbeperkende toxiciteit op bij twee patiënten: graad vier trombocytopenie, graad drie leukopenie en graad drie hypoalbuminemie bij één patiënt, en graad drie buikpijn bij een andere patiënt. De meest voorkomende laboratoriumtoxiciteiten (waaronder graad één) waren lymfocytopenie, hypoalbuminemie, verhoogde alkalische fosfatase, verhoogde aspartaataminotransferase en verhoogde gamma-glutamyltransferase, die allemaal werden opgemerkt bij 12 van de 15 patiënten (80%). Stabiele ziekte of gedeeltelijke respons met betrekking tot doellaesies werd bereikt bij 14 van de 15 patiënten (93%, 95% BI 70-99) na 6 weken en bij 9 van de 14 patiënten (64%, 95% BI 39-84) na 3 maanden na TARE . Geconcludeerd werd dat 166Ho radio-embolisatie haalbaar en veilig is voor de behandeling van patiënten met inoperabele en chemorefractaire levermetastasen en beeldgestuurde behandeling mogelijk maakt.

Dit werd gevolgd door een niet-gerandomiseerde eenarmige fase II-studie met 56 patiënten met inoperabele, chemorefractaire levermetastasen (HEPAR II METC 11-538). 166Ho radio-embolisatie werd uitgevoerd met een gemiddelde door de lever geabsorbeerde dosis van 60 Gy. Het primaire resultaat was tumorrespons van twee doellaesies op trifasische CT-scans van de lever, 3 maanden na therapie met behulp van gewijzigde RECIST-criteria zoals geëvalueerd door drie geblindeerde lezers. Na behandeling van 38 in aanmerking komende patiënten vertoonden de doellaesies ziektecontrole bij 73% na 3 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 57 tot 85%). De mediane totale overleving was 15,3 maanden (95% BI, 9,1 tot ∞ maanden). Graad drie of vier toxische voorvallen (volgens CTCAE versie 4.03 criteria) na behandeling omvatten buikpijn (bij 18% van de patiënten), misselijkheid (9%), ascites (3%), maagstenose (3%), leverabcessen (3%). %), paroxismale atriale tachycardie (3%), REILD (3%), thoracale pijn (3%), bloeding in het bovenste deel van het maagdarmkanaal (3%) en braken (3%). Laboratoriumonderzoek na behandeling toonde graad drie of vier toxiciteiten in alkalische fosfatase (70%), γGT (78%), lymfocyten (11%) en ALAT (4%). Uit de resultaten van deze studie werd geconcludeerd dat 166Ho radio-embolisatie een gunstige tumorrespons induceerde met een acceptabel toxiciteitsprofiel bij patiënten met levermetastasen.

Het Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht voert momenteel een derde studie uit voor patiënten met HCC (HEPAR Primary, NCT03379844). Het primaire doel is het evalueren van het veiligheids- en toxiciteitsprofiel van 166Ho-TARE. HCC-patiënten waren niet opgenomen in eerdere onderzoeken, omdat de onderliggende leverziekte bij HCC-patiënten hogere eisen stelt aan veiligheidskwesties, die afzonderlijk moeten worden bestudeerd.

De onderzoekers streven ernaar de werkzaamheid en veiligheid van TARE te evalueren met behulp van de nieuw ontwikkelde 166Ho-microsferen in onze HCC-populatie in het ERASME-ziekenhuis. Het gebruik van 166Ho heeft onderscheidende voordelen ten opzichte van de bestaande 90Y-microsferen, waardoor kwantitatieve geïndividualiseerde dosisplanning mogelijk wordt door middel van SPECT en MRI. Nauwkeurige dosimetrie bij bestralingsbehandeling is een voorwaarde voor een optimale beoordeling van veiligheid en werkzaamheid. Dit is met name relevant bij patiënten met hepatocellulair carcinoom en onderliggende chronische leverziekte, die de maximaal getolereerde geabsorbeerde dosis beperkt die op de lever kan worden toegediend.

Met betrekking tot deze onderliggende chronische leverziekte wordt de leverfunctie met 99mTc-IDA hepatobiliaire scintigrafie routinematig uitgevoerd in het Erasmusziekenhuis voorafgaand aan TARE. Omdat in de klassieke 90Y TARE-workflow echter zowel MAA als IDA zijn gelabeld met 99mTc, kunnen de voorspellende dosimetrie en de evaluatie van de leverfunctie met IDA niet op dezelfde dag worden uitgevoerd. Het beheer van de patiënt en de planning van TARE kunnen aanzienlijk worden geoptimaliseerd als zowel voorspellende dosimetrie als evaluatie van de leverfunctie op dezelfde dag kunnen worden uitgevoerd. En het wordt mogelijk met het gebruik van 166Ho.