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连续输注氟氯西林和头孢唑林联合 TDM 与复杂金黄色葡萄球菌感染患者护理标准的目标实现 (TARGET III)

2024年12月13日 更新者：University Hospital, Basel, Switzerland

与复杂金黄色葡萄球菌感染患者的标准间歇推注相比，连续输注结合治疗药物监测能否优化氟氯西林和头孢唑林的目标实现？一项随机、受控的介入性试点试验。

这项前瞻性随机对照干预试验旨在比较连续给予氟氯西林 (FLU) 或头孢唑林 (CZO) 并结合 TDM 和随后的剂量调整与护理标准（间歇推注应用，无 TDM 指导）的最佳目标浓度的实现) 患有复杂金黄色葡萄球菌 (S. aureus) 感染 (CSAI) 的患者。 总体目标是在非常脆弱的患者群体中个性化和优化抗生素治疗，克服“一剂通吃”的标准策略。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

治疗药物监测 (TDM) 最近已被确定为 β-内酰胺抗生素个体化治疗的基石之一。 它对于在重症监护病房 (ICU) 住院的患者特别有用，这些患者由于新陈代谢的强烈改变而处于无法达到最佳抗生素血浆浓度的风险中。 同样，持续给予 β-内酰胺类抗生素而不是标准的间歇推注给药可以在整个给药间隔内将药物浓度维持在目标范围内，甚至有助于降低死亡率。 这项前瞻性随机对照干预试验旨在比较连续给予氟氯西林 (FLU) 或头孢唑林 (CZO) 并结合 TDM 和随后的剂量调整与护理标准（间歇推注应用，无 TDM 指导）的最佳目标浓度的实现) 患有复杂金黄色葡萄球菌 (S. aureus) 感染 (CSAI) 的患者。 总体目标是在非常脆弱的患者群体中个性化和优化抗生素治疗，克服“一剂通吃”的标准策略。 该试验的主要目的是评估在纳入连续输注 FLU 和 CZO 并结合实时 TDM 和后续剂量调整，与 CSAI 患者目前的护理标准相比，并估计未来试验的影响大小。 评估干预组与对照组未结合 FLU 或 CZO 的 PKPD，方法如下：

  • 第二次或以后 TDM 时的药物浓度，包括高发生率（例如 100% fT>12 mg/L) 和低浓度（例如 100% fT<2mg/L)
  • 治疗过程中潜在药物相关毒性的发生率（例如 肾毒性、肝毒性、神经毒性）
  • 达到最佳目标的时间和达到最佳目标的天数占研究药物总治疗持续时间的百分比
  • FLU 和 CZO 总和未结合血浆浓度的个体内变异性
  • 与药理学目标实现相关的因素（例如 肾功能、蛋白质、白蛋白、年龄、性别、体重、合并用药）

子研究一：

- 青霉素对因青霉素敏感的金黄色葡萄球菌菌株而将治疗从 FLU 或 CZO 改为青霉素的患者的药理学特征的评估。

子研究二：

- 通过体动记录仪、睡眠日记和普通病房患者问卷调查评估患者满意度、休息活动节奏和睡眠质量。

患者将被随机分为两个平行组，以 1:1 的比例分层使用 FLU 或 CZO，通过连续输注加 TDM 和剂量调整或标准间歇推注应用进行治疗。

药物浓度将在第 1、3、5、7、10 天测量，此后每周测量两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院。 出院后，如果患者在门诊肠外抗生素治疗 (OPAT) 计划中接受治疗但未进行任何剂量调整，则每周进行 1 次 TDM。 干预组中 FLU 和 CZO 的剂量调整将根据基于我们之前研究 TARGET [2] 和 TARGET II（未发表数据）数据的药代动力学建模应用程序进行。 在对照组中，将直接抽取血样并进行分析，但不会将结果告知研究团队或参与患者治疗的医生。 对照组不进行 TDM 指导的剂量调整

研究类型

介入性

注册 (估计的)

36

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 瑞士
      • Basel、瑞士、4031
        • 招聘中
        • University Hospital Basel, Division of Internal Medicine
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Sarah Dräger, Dr. med.
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Michael Osthoff, PD Dr. med.

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 签署的知情同意书。 对于无法签署同意书的患者，未参与当前研究的医师必须确认患者在参与当前研究期间的利益和权利得到保障。 随后，将尽快获得患者或其合法授权代表的知情同意。
  • 年龄 ≥ 18 岁
  • CSAI 定义为 (i) 金黄色葡萄球菌引起的血流感染 (BSI) 或 (ii) 金黄色葡萄球菌引起的深部感染（例如 骨关节感染、深部脓肿）而无 BSI。
  • FLU 或 CZO 的预期或主动（少于 24 小时）治疗

排除标准：

  • 接受血液透析或 eGFR <10 ml/min 的患者，因为这些患者具有特殊的药代动力学
  • 接受 Cytosorb® 治疗的患者
  • 肝硬化患者 CHILD B 和 C
  • 根据主治医师（因治疗失败、改用口服药物、姑息治疗、过敏等）极有可能在接下来的 48 小时内停止 FLU 或 CZO 治疗或极有可能出院或转院的患者根据主治医师，在接下来的 48 小时内到另一家医院。
  • 多种微生物感染，除了同时分离出可能的污染物（例如 表皮葡萄球菌或痤疮杆菌）。 如果在将患者纳入研究后发现其他病原体，则该患者将留在研究中。
  • 由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 引起的 CSAI
  • 在本研究之前和期间的 30 天内参与另一项研究药物研究
  • 以前参加当前研究
  • 任何不受控制的或重大的并发疾病，这将使患者处于更大的风险或限制研究者对研究要求的依从性（由研究者自行决定）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：干预组
一旦靶向金黄色葡萄球菌治疗开始（+24 小时），随机分配到干预组的受试者将分别接受 FLU 或 CZO 作为持续输注。 抗生素的选择由主治医师根据传染病 (ID) 专家的建议确定。 FLU 和 CZO 的负荷剂量和剂量调整将通过使用药代动力学建模应用程序来确定。 根据产品特性摘要 (SmPC)，最大日剂量不会超过每日许可剂量。
药品：FLU 或 CZO 作为持续输注
连续输注 FLU 或 CZO 加上实时 TDM 和随后的剂量调整。 在第一次连续输注之前将给予负荷剂量。 负荷剂量（根据 SmPC 许可的最大 2g）和连续输注的剂量将根据药代动力学模型计算，同时考虑患者的特征（例如 年龄、性别）和测得的药物浓度。 根据 SmPC，FLU 和 CZO 的最大日剂量不会超过每天 12 克。
有源比较器：控制组
随机分配到对照组的受试者将根据 ID 专家和主治医师的建议接受标准的间歇推注输注 FLU 或 CZO。 将直接分析药物浓度，但不会将结果告知研究团队或参与患者治疗的医生。 对照组不进行 TDM 指导的剂量调整。
药品：标准 FLU 或 CZO 间歇推注给药
根据当地指南调整标准 FLU 或 CZO 间歇推注给药以适应肾功能，无需 TDM 指导剂量调整。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
血液中达到（FLU 或 CZO）目标浓度（100% fT 2 至 12 mg/L）的患者比例。
大体时间：纳入后第 3 天
为评估主要终点（100% fT 2 至 12 mg/L），将在纳入患者后第 3 天测量 FLU 或 CZO 的血浆浓度。
纳入后第 3 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
在第二次 TDM 时达到目标（FLU 或 CZO）浓度的患者比例
大体时间：在第 1、3、5、7、10 天，此后每周两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院
将测量 FLU 和 CZO 血浆浓度的变化
在第 1、3、5、7、10 天，此后每周两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院
高（例如 100% fT>12 mg/L）（FLU 或 CZO）浓度的发生率
大体时间：在第 1、3、5、7、10 天，此后每周两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院
高发病率（例如 100% fT>12 mg/L)（FLU 或 CZO）浓度
在第 1、3、5、7、10 天，此后每周两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院
低浓度（例如 100% fT<2mg/L）（FLU 或 CZO）浓度的发生率
大体时间：在第 1、3、5、7、10 天，此后每周两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院
低浓度的发生率（例如 100% fT<2mg/L)（FLU 或 CZO）浓度
在第 1、3、5、7、10 天，此后每周两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院
治疗过程中潜在药物相关毒性的发生率（例如肾毒性、肝毒性、神经毒性）
大体时间：从第 0 天（入组）到出院（最多 6 周）
治疗过程中潜在药物相关毒性的发生率（例如 肾毒性、肝毒性、神经毒性）
从第 0 天（入组）到出院（最多 6 周）
达到最佳目标的天数占总研究治疗持续时间的百分比
大体时间：从第 0 天（入组）到出院（最多 6 周）
达到最佳目标的天数占总研究治疗持续时间的百分比
从第 0 天（入组）到出院（最多 6 周）
FLU 和 CZO 总和未结合血浆浓度的个体内变异性
大体时间：在第 1、3、5、7、10 天，此后每周两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院
FLU 和 CZO 的个体内变异性通过血浆浓度（总浓度和未结合浓度）的变化来衡量
在第 1、3、5、7、10 天，此后每周两次，直到治疗期结束（即最多 6 周）或直到出院

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
青霉素药物浓度的变化（治疗从 FLU 或 CZO 改为青霉素的患者（子研究 I 的结果））
大体时间：从入组后第 1 天到治疗期结束（即最多 6 周）
青霉素药物浓度的变化（治疗从 FLU 或 CZO 改为青霉素的患者（子研究 I 的结果））
从入组后第 1 天到治疗期结束（即最多 6 周）
普通病房患者的静息活动节律（子研究 II 的结果）
大体时间：从第 0 天（入组）到治疗结束（最多 6 周）
休息活动节奏将通过活动记录仪进行评估。 活动记录仪将在住院期间一直佩戴在非惯用手腕上。 如果患者出院，只要维持抗生素治疗，就会继续进行活动记录。
从第 0 天（入组）到治疗结束（最多 6 周）
序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分的变化
大体时间：从第 0 天（注册）到第 10 天
序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分以数字方式量化衰竭器官的数量和严重程度。 SOFA 评分由 6 个变量组成，每个变量代表一个器官系统。 每个器官系统都分配了一个从 0（正常）到 4（高度功能障碍/衰竭）的分值。
从第 0 天（注册）到第 10 天
第一次血培养阴性的时间
大体时间：从第 0 天（入组）到出院（约 2 周）
第一次血培养阴性的时间
从第 0 天（入组）到出院（约 2 周）
炎症参数的变化（C反应蛋白）
大体时间：从第 0 天（入组）到治疗结束（最多 6 周）
炎症参数的变化（C反应蛋白）
从第 0 天（入组）到治疗结束（最多 6 周）
第 30 天和第 90 天全因死亡率的变化
大体时间：入组后第 30 天和第 90 天
全因死亡率的变化
入组后第 30 天和第 90 天
使用 EuroQol™ 5D-5L 问卷调查的生活质量
大体时间：注册后第 90 天
EQ-5D-5L 是一份自我评估的、与健康相关的生活质量问卷。 该量表以 5 个分量表衡量生活质量，包括行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。 （分数 0 到 100：100 表示您可以想象的最好的健康状况。 0 表示您可以想象的最差的健康状况）。
注册后第 90 天
严重不良事件
大体时间：从入学后的第一天到三个月的随访
研究人员将根据严重性、强度、与研究治疗的因果关系、对研究治疗采取的行动（例如， 退出），针对严重不良事件和结果的具体治疗。
从入学后的第一天到三个月的随访

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University Hospital, Basel, Switzerland

调查人员

  • 首席研究员：Michael Osthoff, PD Dr. med.、University Hospital Basel, Division of Internal Medicine

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年10月26日

初级完成 (估计的)

2025年12月1日

研究完成 (估计的)

2025年12月1日

研究注册日期

首次提交

2022年11月30日

首先提交符合 QC 标准的

2022年12月14日

首次发布 (实际的)

2022年12月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年3月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年12月13日

最后验证

2024年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2022-01708; am21Osthoff

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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