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Atteinte de la cible de la flucloxacilline et de la céfazoline en perfusion continue associées au TDM par rapport au traitement standard chez les patients atteints d'une infection compliquée à S. aureus (TARGET III)

13 décembre 2024 mis à jour par: University Hospital, Basel, Switzerland

La perfusion continue associée à la surveillance thérapeutique des médicaments peut-elle optimiser l'atteinte des cibles de flucloxacilline et de céfazoline par rapport à l'administration standard d'un bolus intermittent chez les patients atteints d'infections compliquées à Staphylococcus aureus ? Un essai pilote interventionnel randomisé et contrôlé.

Cet essai pilote interventionnel prospectif randomisé et contrôlé vise à comparer l'atteinte de la concentration cible optimale avec l'administration continue de flucloxacilline (FLU) ou de céfazoline (CZO) couplée au TDM et à l'ajustement ultérieur de la dose par rapport au traitement standard (application intermittente en bolus sans guidage TDM ) chez les patients atteints d'infections compliquées à Staphylococcus aureus (S. aureus) (CSAI). L'objectif global est d'individualiser et d'optimiser le traitement antibiotique dans un groupe de patients très vulnérables en surmontant la stratégie standard du "one-dose-fits-all".

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le suivi thérapeutique médicamenteux (TDM) s'est récemment imposé comme l'une des pierres angulaires pour individualiser le traitement des antibiotiques β-lactamines. Il est particulièrement utile chez les patients hospitalisés en unité de soins intensifs (USI) risquant de ne pas atteindre des concentrations plasmatiques optimales d'antibiotiques en raison d'un métabolisme fortement altéré. Dans le même ordre d'idées, l'administration continue d'antibiotiques β-lactamines au lieu de l'administration de bolus intermittente standard peut maintenir les concentrations de médicament dans la plage cible tout au long de l'intervalle de dosage, et même contribuer à une diminution de la mortalité. Cet essai pilote interventionnel prospectif randomisé et contrôlé vise à comparer l'atteinte de la concentration cible optimale avec l'administration continue de flucloxacilline (FLU) ou de céfazoline (CZO) couplée au TDM et à l'ajustement ultérieur de la dose par rapport au traitement standard (application intermittente en bolus sans guidage TDM ) chez les patients atteints d'infections compliquées à Staphylococcus aureus (S. aureus) (CSAI). L'objectif global est d'individualiser et d'optimiser le traitement antibiotique dans un groupe de patients très vulnérables en surmontant la stratégie standard du "one-dose-fits-all". L'objectif principal de cet essai est d'évaluer l'atteinte de la concentration cible pharmacologique optimale (100 % fT 2 à 12 mg/L) dans le sang au jour 3 après l'inclusion avec une perfusion continue de FLU et de CZO en association avec le TDM en temps réel et les l'ajustement de la dose, par rapport à la norme de soins actuelle chez les patients atteints de CSAI, et d'estimer l'ampleur de l'effet pour les essais futurs. Pour évaluer le PKPD de FLU ou de CZO non lié dans l'intervention par rapport au groupe témoin, tel que mesuré par les éléments suivants :

  • Concentration de médicament au deuxième TDM ou plus tard, y compris l'incidence de taux élevés (par ex. 100 % fT>12 mg/L) et de faibles concentrations (par ex. 100% fT<2mg/L)
  • Incidence de la toxicité potentielle liée au médicament au cours du traitement (par ex. néphrotoxicité, hépatotoxicité, neurotoxicité)
  • Délai d'atteinte de l'objectif optimal et pourcentage de jours avec l'atteinte de l'objectif optimal par rapport à la durée totale du traitement médicamenteux à l'étude
  • Variabilité intra-individuelle des concentrations plasmatiques totales et libres de FLU et CZO
  • Facteurs associés à l'atteinte des cibles pharmacologiques (par ex. fonction rénale, protéines, albumine, âge, sexe, poids, médication concomitante)

Sous-étude I :

- Evaluation du profil pharmacologique de la pénicilline chez les patients dont le traitement a été changé de FLU ou CZO à la pénicilline en raison d'une souche de S. aureus sensible à la pénicilline.

Sous-étude II :

- Evaluation de la satisfaction des patients, des rythmes repos-activité et de la qualité du sommeil par actigraphie, carnet de sommeil et questionnaire chez les patients admis en service commun.

Les patients seront randomisés en deux groupes parallèles stratifiés selon l'utilisation de FLU ou de CZO dans un rapport 1: 1 pour être traités soit par perfusion continue plus TDM et ajustement de dose, soit par application de bolus intermittent standard.

Les concentrations de médicament seront mesurées aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie. Après la sortie, le TDM sera effectué 1x/semaine si le patient est traité dans le programme d'antibiothérapie parentérale ambulatoire (OPAT) mais sans aucun ajustement de dose. Les ajustements de dose de FLU et de CZO dans le groupe d'intervention seront effectués selon une application de modélisation pharmacocinétique basée sur les données de nos études précédentes TARGET [2] et TARGET II (données non publiées). Dans le groupe témoin, des échantillons de sang seront prélevés et analysés directement, mais les résultats ne seront pas communiqués à l'équipe de l'étude ou à un médecin impliqué dans le traitement du patient. Aucun ajustement de dose guidé par le TDM ne sera effectué dans le groupe témoin

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

36

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Sarah Dräger, Dr. med.
  • Numéro de téléphone: +41 61 328 77 11
  • E-mail: sarah.draeger@usb.ch

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Suisse
      • Basel, Suisse, 4031
        • Recrutement
        • University Hospital Basel, Division of Internal Medicine
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Sarah Dräger, Dr. med.
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Michael Osthoff, PD Dr. med.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Consentement éclairé documenté par la signature. Pour les patients qui ne sont pas en mesure de signer le consentement, un médecin non impliqué dans l'étude en cours doit confirmer que l'intérêt et les droits du patient sont garantis pendant la participation à l'étude en cours. Par la suite, un consentement éclairé sera obtenu dans les meilleurs délais de la part du patient ou de son représentant légal.
  • Âge ≥ 18 ans
  • CSAI qui est défini comme (i) une infection du sang (BSI) avec S. aureus ou (ii) des infections profondes causées par S. aureus (par ex. infections ostéoarticulaires, abcès profonds) sans BSI.
  • Traitement prévu ou actif (moins de 24 heures) avec FLU ou CZO

Critère d'exclusion:

  • Patients sous hémodialyse ou DFGe<10 ml/min car ces patients ont un profil pharmacocinétique particulier
  • Patients sous traitement Cytosorb®
  • Patients atteints de cirrhose du foie ENFANTS B et C
  • Les patients qui sont très susceptibles d'arrêter le traitement de la grippe ou du CZO dans les prochaines 48 heures selon le médecin traitant (en raison d'un échec du traitement, d'un passage à la médication orale, des soins palliatifs, d'une allergie, etc.) ou qui sont très susceptibles d'être renvoyés ou transférés vers un autre hôpital dans les prochaines 48 heures selon le médecin traitant.
  • Infection polymicrobienne sauf isolement concomitant d'un contaminant probable (par ex. Staphylococcus epidermidis ou Cutibacterium acnes). Si un agent pathogène supplémentaire est identifié après l'inclusion du patient dans l'étude, le patient restera dans l'étude.
  • CSAI causé par S. aureus résistant à la méthicilline (MRSA)
  • Participation à une autre étude avec un médicament expérimental dans les 30 jours précédant et pendant la présente étude
  • Inscription précédente dans l'étude en cours
  • Toute maladie concomitante non contrôlée ou importante qui exposerait le patient à un risque accru ou limiterait le respect des exigences de l'étude à la discrétion de l'investigateur

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: groupe d'intervention
Les sujets randomisés dans le groupe d'intervention recevront respectivement FLU ou CZO en perfusion continue dès le début du traitement ciblé contre S. aureus (+24h). Le choix de l'antibiotique est déterminé par le médecin traitant conformément aux recommandations des spécialistes des maladies infectieuses (DI). La dose de charge et les ajustements de dose de FLU et de CZO seront déterminés par l'utilisation d'une application de modélisation pharmacocinétique. La dose quotidienne maximale ne dépassera pas la dose quotidienne autorisée selon le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
Médicament: FLU ou CZO en perfusion continue
Infusion continue FLU ou CZO couplée à un TDM en temps réel et à un ajustement ultérieur de la dose. Une dose de charge sera administrée avant la première perfusion continue. La dose de charge (maximum de 2 g tel qu'autorisé selon le RCP) et la dose de la perfusion continue seront calculées selon un modèle pharmacocinétique prenant en compte les caractéristiques du patient (par ex. âge, sexe) et la concentration de drogue mesurée. La dose quotidienne maximale de FLU et de CZO ne dépassera pas 12 grammes par jour selon le RCP.
Comparateur actif: groupe de contrôle
Les sujets randomisés dans le groupe témoin recevront une perfusion bolus intermittente standard de soins FLU ou CZO dosée selon les recommandations du spécialiste ID et du médecin traitant. La concentration du médicament sera analysée directement, mais les résultats ne seront pas communiqués à l'équipe de l'étude ou à un médecin impliqué dans le traitement du patient. Aucun ajustement de dose guidé par le TDM ne sera effectué dans le groupe témoin.
Médicament: administration de bolus intermittent standard FLU ou CZO
Administration d'un bolus intermittent standard FLU ou CZO selon les directives locales ajustées à la fonction rénale sans ajustement de dose guidé par le TDM.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion de patients qui atteignent la concentration cible (FLU ou CZO) (100 % fT 2 à 12 mg/L) dans le sang.
Délai: Au jour 3 après l'inclusion
Pour l'évaluation du critère principal (100% fT 2 à 12 mg/L), la concentration plasmatique en FLU ou CZO sera mesurée au jour 3 après l'inclusion du patient.
Au jour 3 après l'inclusion

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion de patients atteignant la concentration cible (FLU ou CZO) au deuxième TDM
Délai: Aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie
La modification de la concentration plasmatique de FLU et de CZO sera mesurée
Aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie
Incidence de concentrations élevées (par exemple, 100 % fT>12 mg/L) (FLU ou CZO)
Délai: Aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie
Incidence élevée (par ex. 100% fT>12 mg/L) (FLU ou CZO) concentrations
Aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie
Incidence de faibles concentrations (par exemple, 100 % fT <2 mg/L) (FLU ou CZO)
Délai: Aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie
Incidence de faibles concentrations (par ex. 100% fT<2mg/L) concentrations (FLU ou CZO)
Aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie
Incidence de la toxicité potentielle liée au médicament au cours du traitement (par exemple, néphrotoxicité, hépatotoxicité, neurotoxicité)
Délai: Du jour 0 (inscription) jusqu'à la sortie (jusqu'à 6 semaines)
Incidence de la toxicité potentielle liée au médicament au cours du traitement (par ex. néphrotoxicité, hépatotoxicité, neurotoxicité)
Du jour 0 (inscription) jusqu'à la sortie (jusqu'à 6 semaines)
Pourcentage de jours avec atteinte optimale de l'objectif par rapport à la durée totale du traitement de l'étude
Délai: Du jour 0 (inscription) jusqu'à la sortie (jusqu'à 6 semaines)
Pourcentage de jours avec atteinte optimale de l'objectif par rapport à la durée totale du traitement de l'étude
Du jour 0 (inscription) jusqu'à la sortie (jusqu'à 6 semaines)
Variabilité intra-individuelle des concentrations plasmatiques totales et libres de FLU et CZO
Délai: Aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie
Variabilité intra-individuelle de FLU et CZO mesurée par la modification des concentrations plasmatiques (totales et non liées)
Aux jours 1, 3, 5, 7, 10 et par la suite deux fois par semaine jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines) ou jusqu'à la sortie

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la concentration médicamenteuse de la pénicilline (chez les patients chez qui le traitement est passé de FLU ou CZO à la pénicilline (résultat de la sous-étude I))
Délai: Du jour 1 après l'inscription jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines)
Modification de la concentration médicamenteuse de la pénicilline (chez les patients chez qui le traitement est passé de FLU ou CZO à la pénicilline (résultat de la sous-étude I))
Du jour 1 après l'inscription jusqu'à la fin de la période de traitement (c'est-à-dire jusqu'à 6 semaines)
Rythmes repos-activité chez les patients admis dans un service général (Résultat de la sous-étude II)
Délai: Du jour 0 (inscription) jusqu'à la fin du traitement (jusqu'à 6 semaines)
Les rythmes repos-activité seront évalués par actigraphie. L'actigraphe sera porté sur le poignet non dominant en permanence pendant le séjour hospitalier. Si les patients sortent, l'actigraphie sera poursuivie tant que le traitement antibiotique sera maintenu.
Du jour 0 (inscription) jusqu'à la fin du traitement (jusqu'à 6 semaines)
Modification du score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA)
Délai: Du jour 0 (inscription) au jour 10
Le score SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) quantifie numériquement le nombre et la gravité des organes défaillants. Le score SOFA est composé de 6 variables, chacune représentant un système organique. Chaque système organique se voit attribuer une valeur en points allant de 0 (normal) à 4 (degré élevé de dysfonctionnement/défaillance).
Du jour 0 (inscription) au jour 10
Délai avant la première hémoculture négative
Délai: Du jour 0 (inscription) jusqu'à la sortie (environ 2 semaines)
Délai avant la première hémoculture négative
Du jour 0 (inscription) jusqu'à la sortie (environ 2 semaines)
Modification des paramètres de l'inflammation (protéine C-réactive)
Délai: Du jour 0 (inscription) jusqu'à la fin du traitement (jusqu'à 6 semaines)
Modification des paramètres de l'inflammation (protéine C-réactive)
Du jour 0 (inscription) jusqu'à la fin du traitement (jusqu'à 6 semaines)
Changement du taux de mortalité toutes causes confondues au jour 30 et au jour 90
Délai: Au jour 30 et au jour 90 après l'inscription
Évolution du taux de mortalité toutes causes confondues
Au jour 30 et au jour 90 après l'inscription
Qualité de vie à l'aide du questionnaire EuroQol™ 5D-5L
Délai: Au jour 90 après l'inscription
EQ-5D-5L est un questionnaire d'auto-évaluation de la qualité de vie lié à la santé. L'échelle mesure la qualité de vie sur une échelle à 5 composantes, y compris la mobilité, les soins personnels, les activités habituelles, la douleur/l'inconfort et l'anxiété/la dépression. (Score de 0 à 100 : 100 signifie la meilleure santé que vous puissiez imaginer. 0 signifie la pire santé que vous puissiez imaginer).
Au jour 90 après l'inscription
Événements indésirables graves
Délai: Du jour 1 après l'inscription jusqu'au suivi de trois mois
Tous les événements indésirables graves seront évalués et documentés par les investigateurs en fonction de la gravité, de l'intensité, de la relation causale avec le traitement à l'étude, des mesures prises avec le traitement à l'étude (par ex. sevrage), traitement spécifique de l'événement indésirable grave et résultat.
Du jour 1 après l'inscription jusqu'au suivi de trois mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Basel, Switzerland

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Michael Osthoff, PD Dr. med., University Hospital Basel, Division of Internal Medicine

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 octobre 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 novembre 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 décembre 2022

Première publication (Réel)

16 décembre 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 décembre 2024

Dernière vérification

1 décembre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2022-01708; am21Osthoff

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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