Cílové dosažení kontinuální infuze flukloxacilin a cefazolin ve spojení s TDM vs. standardní léčba u pacientů s komplikovanou infekcí S. aureus (TARGET III)

Terapeutické monitorování léků (TDM) bylo nedávno stanoveno jako jeden ze základních kamenů individualizace léčby β-laktamovými antibiotiky. Je zvláště užitečný u pacientů hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče (JIP), u nichž existuje riziko, že nedosáhnou optimálních koncentrací antibiotik v plazmě kvůli silně změněnému metabolismu. Ve stejném duchu může kontinuální podávání β-laktamových antibiotik místo standardního intermitentního bolusového podávání udržet koncentrace léčiva v cílovém rozmezí během celého dávkovacího intervalu a dokonce přispět ke snížení mortality. Tato prospektivní randomizovaná, kontrolovaná intervenční pilotní studie si klade za cíl porovnat dosažení optimální cílové koncentrace s kontinuálně podávaným flukloxacilinem (FLU) nebo cefazolinem (CZO) ve spojení s TDM a následnou úpravou dávky oproti standardní péči (intermitentní bolusová aplikace bez vedení TDM ) u pacientů s komplikovanými infekcemi Staphylococcus aureus (S. aureus) (CSAI). Celkovým cílem je individualizace a optimalizace antibiotické léčby u velmi zranitelné skupiny pacientů překonávající standardní strategii „one-dose-fits-all“. Primárním cílem této studie je vyhodnotit dosažení optimální farmakologické cílové koncentrace (100 % fT 2 až 12 mg/l) v krvi 3. den po zařazení s kontinuální infuzí FLU a CZO v kombinaci s TDM v reálném čase a následným úprava dávky oproti současnému standardu péče u pacientů s CSAI a odhad velikosti účinku pro budoucí studie. Vyhodnotit PKPD nenavázané chřipky nebo CZO u intervence oproti kontrolní skupině, jak je měřeno následujícím způsobem:

• Koncentrace léčiva při druhém nebo pozdějším TDM včetně výskytu vysoké (např. 100% fT>12 mg/l) a nízké koncentrace (např. 100% fT<2 mg/l)
• Výskyt potenciální toxicity související s lékem v průběhu léčby (např. nefrotoxicita, hepatotoxicita, neurotoxicita)
• Doba do dosažení optimálního cíle a procento dní s optimálním dosažením cíle ve vztahu k celkové době trvání léčby studovaným lékem
• Intraindividuální variabilita v celkových a nevázaných plazmatických koncentracích FLU a CZO
• Faktory spojené s dosažením farmakologického cíle (např. funkce ledvin, bílkoviny, albumin, věk, pohlaví, hmotnost, souběžná léčba)

Dílčí studie I:

- Hodnocení farmakologického profilu penicilinu u pacientů, u kterých byla léčba změněna z FLU nebo CZO na penicilin v důsledku kmene S. aureus citlivého na penicilin.

Dílčí studie II:

- Hodnocení spokojenosti pacientů, rytmů klidové aktivity a kvality spánku pomocí aktigrafie, spánkových deníků a dotazníku u pacientů přijatých na všeobecné oddělení.

Pacienti budou randomizováni do dvou paralelních skupin stratifikovaných podle použití FLU nebo CZO v poměru 1:1, aby byli léčeni buď kontinuální infuzí plus TDM a úpravou dávky nebo standardní intermitentní bolusovou aplikací.

Koncentrace léčiva budou měřeny v den 1, 3, 5, 7, 10 a poté dvakrát týdně až do ukončení léčebného období (tj. do 6 týdnů) nebo do propuštění. Po propuštění bude TDM prováděna 1x týdně, pokud je pacient léčen v programu ambulantní parenterální antibiotické léčby (OPAT), ale bez úpravy dávkování. Úpravy dávek FLU a CZO v intervenční skupině budou prováděny podle aplikace farmakokinetického modelování, která vychází z dat našich předchozích studií TARGET [2] a TARGET II (nepublikovaná data). V kontrolní skupině budou vzorky krve odebrány a analyzovány přímo, ale výsledky nebudou sděleny studijnímu týmu nebo lékaři, který se podílí na léčbě pacienta. V kontrolní skupině nebude provedena žádná úprava dávky řízená TDM