Måluppfyllelse av kontinuerlig infusion Flukloxacillin och Cefazolin kopplat med TDM vs. Standard of Care-behandling hos patienter med komplicerad S. Aureus-infektion (TARGET III)

Terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) har nyligen etablerats som en av hörnstenarna för att individualisera behandlingen av β-laktamantibiotika. Det är särskilt användbart för patienter som är inlagda på intensivvårdsavdelningen (ICU) som löper risk att inte uppnå optimala plasmakoncentrationer av antibiotika på grund av en kraftigt förändrad metabolism. På samma sätt kan kontinuerlig administrering av β-laktamantibiotika istället för standardintermittent bolusadministrering upprätthålla läkemedelskoncentrationerna inom målintervallet under hela doseringsintervallet och till och med bidra till en minskning av dödligheten. Denna prospektiva randomiserade, kontrollerade interventionella pilotstudie syftar till att jämföra uppnåendet av den optimala målkoncentrationen med kontinuerligt administrerat flukloxacillin (FLU) eller cefazolin (CZO) i kombination med TDM och efterföljande dosjustering jämfört med standardvård (intermittent bolusapplicering utan TDM-vägledning ) hos patienter med komplicerade Staphylococcus aureus (S. aureus) infektioner (CSAI). Det övergripande målet är att individualisera och optimera antibiotikabehandlingen hos en mycket sårbar grupp patienter som övervinner standardstrategin "en dos passar alla". Det primära syftet med denna studie är att utvärdera uppnåendet av den optimala farmakologiska målkoncentrationen (100 % ft 2 till 12 mg/L) i blod på dag 3 efter inkludering med kontinuerlig infusion FLU och CZO i kombination med realtids-TDM och efterföljande dosjustering jämfört med nuvarande standard för vård hos patienter med CSAI, och för att uppskatta effektstorleken för framtida prövningar. Att utvärdera PKPD för obunden FLU eller CZO i interventionen jämfört med kontrollgruppen mätt med följande:

• Läkemedelskoncentration vid andra eller senare TDM inklusive förekomsten av höga (t.ex. 100 % fT>12 mg/L) och låga koncentrationer (t.ex. 100 % fT<2mg/L)
• Incidensen av potentiell läkemedelsrelaterad toxicitet under behandlingsförloppet (t. nefrotoxicitet, hepatotoxicitet, neurotoxicitet)
• Tid till optimal måluppfyllelse och procentandel dagar med optimal måluppfyllelse i förhållande till total studieläkemedelsbehandlingslängd
• Intra-individuell variation i FLU och CZO totala och obundna plasmakoncentrationer
• Faktorer associerade med farmakologisk måluppnåelse (t.ex. njurfunktion, protein, albumin, ålder, kön, vikt, samtidig medicinering)

Delstudie I:

- Utvärdering av den farmakologiska profilen för penicillin hos patienter där behandlingen ändrats från FLU eller CZO till penicillin på grund av en penicillinkänslig S. aureus-stam.

Delstudie II:

- Bedömning av patientnöjdhet, viloaktivitetsrytmer och sömnkvalitet genom aktigrafi, sömndagböcker och frågeformulär hos patienter inlagda på allmän avdelning.

Patienterna kommer att randomiseras i två parallella grupper stratifierade till användningen av FLU eller CZO i ett 1:1-förhållande för att behandlas antingen genom kontinuerlig infusion plus TDM och dosjustering eller genom standardintermittent bolusapplicering.

Läkemedelskoncentrationer kommer att mätas på dag 1, 3, 5, 7, 10 och därefter två gånger i veckan tills behandlingsperioden är avslutad (d.v.s. upp till 6 veckor) eller fram till utskrivning. Efter utskrivning kommer TDM att utföras 1x/vecka om patienten behandlas i det polikliniska parenterala antibiotikabehandlingsprogrammet (OPAT) men utan några dosjusteringar. Dosjusteringar av FLU och CZO i interventionsgruppen kommer att utföras enligt en farmakokinetisk modellapplikation som är baserad på data från våra tidigare studier TARGET [2] och TARGET II (opublicerade data). I kontrollgruppen kommer blodprover att tas och analyseras direkt, men resultaten kommer inte att kommuniceras till studiegruppen eller en läkare som är involverad i behandlingen av patienten. Ingen TDM-guided dosjustering kommer att utföras i kontrollgruppen