Måloppnåelse av kontinuerlig infusjon Flucloxacillin og Cefazolin sammen med TDM vs. Standard of Care-behandling hos pasienter med komplisert S. Aureus-infeksjon (TARGET III)

Terapeutisk medikamentovervåking (TDM) har nylig blitt etablert som en av hjørnesteinene for å individualisere behandling av β-laktamantibiotika. Det er spesielt nyttig hos pasienter som er innlagt på intensivavdelingen (ICU) som er i fare for å ikke oppnå optimale plasmakonsentrasjoner av antibiotika på grunn av sterkt endret metabolisme. På samme måte kan kontinuerlig administrering av β-laktamantibiotika i stedet for standard intermitterende bolusadministrasjon opprettholde legemiddelkonsentrasjoner i målområdet gjennom hele doseringsintervallet, og til og med bidra til en reduksjon i dødelighet. Denne prospektive randomiserte, kontrollerte intervensjonelle pilotstudien har som mål å sammenligne oppnåelse av den optimale målkonsentrasjonen med kontinuerlig administrert flukloxacillin (FLU) eller cefazolin (CZO) kombinert med TDM og påfølgende dosejustering versus standardbehandling (intermitterende boluspåføring uten TDM-veiledning ) hos pasienter med kompliserte Staphylococcus aureus (S. aureus) infeksjoner (CSAI). Det overordnede målet er å individualisere og optimalisere antibiotikabehandling i en svært sårbar gruppe pasienter som overvinner standardstrategien «én-dose-passer-alle». Hovedmålet med denne studien er å evaluere oppnåelsen av den optimale farmakologiske målkonsentrasjonen (100 % ft 2 til 12 mg/L) i blod på dag 3 etter inkludering med kontinuerlig infusjon FLU og CZO i kombinasjon med sanntids TDM og påfølgende dosejustering, versus dagens standard for omsorg hos pasienter med CSAI, og for å estimere effektstørrelsen for fremtidige studier. For å evaluere PKPD for ubundet FLU eller CZO i intervensjonen versus kontrollgruppen målt ved følgende:

• Legemiddelkonsentrasjon ved andre eller senere TDM inkludert forekomst av høy (f.eks. 100 % fT>12 mg/L) og lave konsentrasjoner (f.eks. 100 % fT<2mg/L)
• Forekomst av potensiell legemiddelrelatert toksisitet i løpet av behandlingen (f. nefrotoksisitet, hepatotoksisitet, nevrotoksisitet)
• Tid til optimal måloppnåelse og prosentandel dager med optimal måloppnåelse i forhold til total studiemedikamentbehandlingsvarighet
• Intra-individuell variasjon i FLU og CZO totale og ubundne plasmakonsentrasjoner
• Faktorer assosiert med farmakologisk måloppnåelse (f.eks. nyrefunksjon, protein, albumin, alder, kjønn, vekt, samtidig medisinering)

Delstudie I:

- Evaluering av den farmakologiske profilen til penicillin hos pasienter der behandlingen ble endret fra FLU eller CZO til penicillin på grunn av en penicillinfølsom S. aureus-stamme.

Delstudie II:

- Vurdering av pasienttilfredshet, hvile-aktivitetsrytmer og søvnkvalitet ved aktigrafi, søvndagbøker og spørreskjema hos pasienter innlagt på generell avdeling.

Pasienter vil bli randomisert i to parallelle grupper stratifisert til bruk av FLU eller CZO i et 1:1-forhold som skal behandles enten ved kontinuerlig infusjon pluss TDM og dosejustering eller ved standard intermitterende bolusapplikasjon.

Legemiddelkonsentrasjoner vil bli målt på dag 1, 3, 5, 7, 10 og deretter to ganger ukentlig inntil behandlingsperioden er fullført (dvs. opptil 6 uker) eller til utskrivning. Etter utskrivning vil TDM utføres 1x/uke dersom pasienten behandles i poliklinisk parenteral antibiotikabehandling (OPAT), men uten noen dosejusteringer. Dosejusteringer av FLU og CZO i intervensjonsgruppen vil bli utført i henhold til en farmakokinetisk modelleringsapplikasjon som er basert på dataene fra våre tidligere studier TARGET [2] og TARGET II (upubliserte data). I kontrollgruppen vil det bli tatt blodprøver og analysert direkte, men resultatene vil ikke bli formidlet til studieteamet eller en lege involvert i behandlingen av pasienten. Ingen TDM-veiledet dosejustering vil bli utført i kontrollgruppen