Målopnåelse af kontinuerlig infusion Flucloxacillin og Cefazolin kombineret med TDM vs. Standard of Care-behandling hos patienter med kompliceret S. Aureus-infektion (TARGET III)

Terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) er for nylig blevet etableret som en af ​​hjørnestenene til at individualisere behandlingen af ​​β-lactam-antibiotika. Det er især nyttigt hos patienter, der er indlagt på intensivafdelingen (ICU), der er i risiko for ikke at opnå optimale plasmakoncentrationer af antibiotika på grund af et stærkt ændret stofskifte. På samme måde kan kontinuerlig administration af β-lactam-antibiotika i stedet for standard intermitterende bolus-administration opretholde lægemiddelkoncentrationer i målområdet gennem hele doseringsintervallet og endda bidrage til et fald i dødeligheden. Dette prospektive randomiserede, kontrollerede interventionelle pilotforsøg har til formål at sammenligne opnåelsen af ​​den optimale målkoncentration med kontinuerligt administreret flucloxacillin (FLU) eller cefazolin (CZO) kombineret med TDM og efterfølgende dosisjustering versus standardbehandling (intermitterende boluspåføring uden TDM-vejledning ) hos patienter med komplicerede Staphylococcus aureus (S. aureus) infektioner (CSAI). Det overordnede mål er at individualisere og optimere antibiotikabehandling i en meget sårbar gruppe af patienter, der overvinder standardstrategien "one-dosis-fits-all". Det primære formål med dette forsøg er at evaluere opnåelsen af ​​den optimale farmakologiske målkoncentration (100 % ft 2 til 12 mg/L) i blod på dag 3 efter inklusion med kontinuerlig infusion FLU og CZO i kombination med real-time TDM og efterfølgende dosisjustering i forhold til den nuværende standard for pleje hos patienter med CSAI, og for at estimere effektstørrelsen for fremtidige forsøg. At evaluere PKPD af ubundet FLU eller CZO i interventionen versus kontrolgruppen som målt ved følgende:

• Lægemiddelkoncentration ved anden eller senere TDM inklusive forekomsten af ​​høj (f.eks. 100 % fT>12 mg/L) og lave koncentrationer (f.eks. 100 % fT<2mg/L)
• Forekomst af potentiel lægemiddelrelateret toksicitet under behandlingsforløbet (f. nefrotoksicitet, hepatotoksicitet, neurotoksicitet)
• Tid til optimal målopnåelse og procentdel af dage med optimal målopnåelse i forhold til den samlede varighed af undersøgelseslægemiddelbehandling
• Intra-individuel variation i FLU og CZO totale og ubundne plasmakoncentrationer
• Faktorer forbundet med farmakologisk målopnåelse (f.eks. nyrefunktion, protein, albumin, alder, køn, vægt, samtidig medicin)

Delstudie I:

- Evaluering af den farmakologiske profil af penicillin hos patienter, hvor behandlingen blev ændret fra FLU eller CZO til penicillin på grund af en penicillinfølsom S. aureus-stamme.

Delstudie II:

- Vurdering af patienttilfredshed, hvile-aktivitetsrytmer og søvnkvalitet ved aktigrafi, søvndagbøger og spørgeskema hos patienter indlagt på almen afdeling.

Patienter vil blive randomiseret i to parallelle grupper stratificeret til brugen af ​​FLU eller CZO i et 1:1-forhold, der skal behandles enten ved kontinuerlig infusion plus TDM og dosisjustering eller ved standard intermitterende boluspåføring.

Lægemiddelkoncentrationer vil blive målt på dag 1, 3, 5, 7, 10 og derefter to gange ugentligt, indtil behandlingsperioden er afsluttet (dvs. op til 6 uger) eller indtil udskrivning. Efter udskrivelse udføres TDM 1x/uge, hvis patienten behandles i det ambulante parenterale antibiotikabehandlingsprogram (OPAT), men uden dosisjusteringer. Dosisjusteringer af FLU og CZO i interventionsgruppen vil blive udført i henhold til en farmakokinetisk modelleringsapplikation, der er baseret på data fra vores tidligere undersøgelser TARGET [2] og TARGET II (upublicerede data). I kontrolgruppen vil blodprøver blive udtaget og analyseret direkte, men resultaterne vil ikke blive kommunikeret til undersøgelsesteamet eller en læge, der er involveret i behandlingen af ​​patienten. Der vil ikke blive udført nogen TDM-guidet dosisjustering i kontrolgruppen