Atingimento da Meta de Infusão Contínua de Flucloxacilina e Cefazolina Juntamente com TDM vs. Tratamento Padrão de Cuidados em Pacientes com Infecção Complicada por S. aureus (TARGET III)

O monitoramento de drogas terapêuticas (TDM) foi recentemente estabelecido como um dos pilares para individualizar o tratamento de antibióticos β-lactâmicos. É particularmente útil em pacientes internados na unidade de terapia intensiva (UTI) que correm o risco de não atingir as concentrações plasmáticas ideais de antibióticos devido a um metabolismo fortemente alterado. Na mesma linha, a administração contínua de antibióticos β-lactâmicos em vez da administração em bolus intermitente padrão pode manter as concentrações do medicamento na faixa-alvo durante todo o intervalo de dosagem e até mesmo contribuir para a diminuição da mortalidade. Este estudo piloto prospectivo randomizado e controlado de intervenção visa comparar a obtenção da concentração alvo ideal com flucloxacilina (FLU) ou cefazolina (CZO) administrada continuamente, juntamente com TDM e subsequente ajuste de dose versus padrão de tratamento (aplicação de bolus intermitente sem orientação TDM ) em pacientes com infecções complicadas por Staphylococcus aureus (S. aureus) (CSAI). O objetivo geral é individualizar e otimizar o tratamento com antibióticos em um grupo muito vulnerável de pacientes, superando a estratégia padrão de "dose única". O objetivo principal deste estudo é avaliar a obtenção da concentração alvo farmacológica ideal (100% fT 2 a 12 mg/L) no sangue no dia 3 após inclusão com infusão contínua FLU e CZO em combinação com TDM em tempo real e subseqüente ajuste de dose, versus o padrão atual de tratamento em pacientes com CSAI, e para estimar o tamanho do efeito para estudos futuros. Avaliar o PKPD de FLU ou CZO não ligado na intervenção versus o grupo de controle conforme medido pelo seguinte:

• A concentração da droga no segundo ou posterior TDM, incluindo a incidência de alta (por exemplo, 100% fT>12 mg/L) e baixas concentrações (por exemplo 100% fT<2mg/L)
• Incidência de potencial toxicidade relacionada ao medicamento durante o curso do tratamento (por exemplo, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, neurotoxicidade)
• Tempo para atingir a meta ideal e porcentagem de dias com atingimento da meta ideal em relação à duração total do tratamento com o medicamento em estudo
• Variabilidade intra-individual nas concentrações plasmáticas total e não ligada de GRIPE e CZO
• Fatores associados à obtenção do alvo farmacológico (por exemplo, função renal, proteína, albumina, idade, sexo, peso, medicação concomitante)

Subestudo I:

- Avaliação do perfil farmacológico da penicilina em pacientes nos quais o tratamento foi alterado de FLU ou CZO para penicilina devido a uma cepa de S. aureus suscetível à penicilina.

Subestudo II:

- Avaliação da satisfação do paciente, ritmos de repouso-atividade e qualidade do sono por actigrafia, diários do sono e questionário em pacientes internados em enfermaria geral.

Os pacientes serão randomizados em dois grupos paralelos estratificados para o uso de FLU ou CZO em uma proporção de 1:1 para serem tratados por infusão contínua mais TDM e ajuste de dose ou por aplicação de bolus intermitente padrão.

As concentrações da droga serão medidas no dia 1, 3, 5, 7, 10 e, posteriormente, duas vezes por semana até o período de tratamento ser concluído (ou seja, até 6 semanas) ou até a alta. Após a alta, o TDM será realizado 1x/semana se o paciente for tratado no programa de tratamento antibiótico parenteral ambulatorial (OPAT), mas sem nenhum ajuste de dose. Os ajustes de dose de FLU e CZO no grupo de intervenção serão realizados de acordo com uma aplicação de modelagem farmacocinética baseada nos dados de nossos estudos anteriores TARGET [2] e TARGET II (dados não publicados). No grupo de controle, amostras de sangue serão coletadas e analisadas diretamente, mas os resultados não serão comunicados à equipe de estudo ou a um médico envolvido no tratamento do paciente. Nenhum ajuste de dose guiado por TDM será realizado no grupo controle