Достижение цели при непрерывной инфузии флуклоксациллина и цефазолина в сочетании с ТЛМ в сравнении со стандартом лечения пациентов с осложненной инфекцией, вызванной S. aureus (TARGET III)

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) недавно стал одним из краеугольных камней для индивидуализации лечения β-лактамными антибиотиками. Это особенно полезно для пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии (ОИТ), у которых есть риск не достичь оптимальных концентраций антибиотиков в плазме из-за сильно измененного метаболизма. Точно так же непрерывное введение β-лактамных антибиотиков вместо стандартного прерывистого болюсного введения может поддерживать концентрацию препарата в целевом диапазоне на протяжении всего интервала дозирования и даже способствовать снижению смертности. Это проспективное рандомизированное контролируемое интервенционное пилотное исследование направлено на сравнение достижения оптимальной целевой концентрации при постоянном введении флуклоксациллина (FLU) или цефазолина (CZO) в сочетании с TDM и последующей коррекцией дозы по сравнению со стандартным лечением (периодическое болюсное введение без контроля TDM). ) у пациентов с осложненными инфекциями, вызванными золотистым стафилококком (S. aureus) (CSAI). Общая цель состоит в том, чтобы индивидуализировать и оптимизировать лечение антибиотиками очень уязвимой группы пациентов, преодолевая стандартную стратегию «одна доза для всех». Основная цель этого исследования — оценить достижение оптимальной фармакологической целевой концентрации (100% fT от 2 до 12 мг/л) в крови на 3-й день после включения с непрерывной инфузией FLU и CZO в сочетании с TDM в реальном времени и последующим коррекция дозы по сравнению с текущим стандартом лечения пациентов с CSAI, а также для оценки размера эффекта для будущих исследований. Чтобы оценить PKPD несвязанного FLU или CZO в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой, измеряемой следующим образом:

• Концентрация препарата при втором или более позднем TDM, включая частоту высоких (например, 100% fT>12 мг/л) и низкие концентрации (например, 100% fT<2 мг/л)
• Случаи потенциальной токсичности, связанной с лекарственным средством, во время курса лечения (например, нефротоксичность, гепатотоксичность, нейротоксичность)
• Время до достижения оптимальной цели и процент дней с достижением оптимальной цели по отношению к общей продолжительности лечения исследуемым лекарственным средством
• Индивидуальная вариабельность общих и несвязанных концентраций FLU и CZO в плазме
• Факторы, связанные с достижением фармакологической цели (например, функция почек, белок, альбумин, возраст, пол, вес, сопутствующие лекарства)

Подисследование I:

- Оценка фармакологического профиля пенициллина у пациентов, у которых лечение было изменено с FLU или CZO на пенициллин из-за чувствительного к пенициллину штамма S. aureus.

Подисследование II:

- Оценка удовлетворенности пациентов, ритмов отдыха-активности и качества сна по актиграфии, дневникам сна и опросникам у больных, госпитализированных в общую палату.

Пациенты будут рандомизированы в две параллельные группы, стратифицированные для использования FLU или CZO в соотношении 1: 1, для лечения либо непрерывной инфузией плюс TDM и коррекцией дозы, либо стандартным прерывистым болюсным введением.

Концентрации лекарственного средства будут измерять в день 1, 3, 5, 7, 10, а затем два раза в неделю до завершения периода лечения (т.е. до 6 недель) или до выписки. После выписки ТЛМ будет проводиться 1 раз в неделю, если пациент проходит лечение в рамках амбулаторной программы парентерального лечения антибиотиками (ОПАТ), но без каких-либо корректировок дозы. Коррекция дозы FLU и CZO в группе вмешательства будет осуществляться в соответствии с приложением для моделирования фармакокинетики, основанным на данных наших предыдущих исследований TARGET [2] и TARGET II (неопубликованные данные). В контрольной группе образцы крови будут взяты и проанализированы напрямую, но результаты не будут сообщены исследовательской группе или врачу, участвующему в лечении пациента. Корректировка дозы под контролем TDM в контрольной группе проводиться не будет.