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肿瘤分子谱 (CMS)、UGT1A1 基因型和肠道微生物群的 β-葡萄糖醛酸酶活性对转移性或不可切除性结直肠癌患者在以伊立替康为基础的全身治疗期间的治疗效率、毒性、生存期和生活质量的作用 (OPTIMA)

2025年5月16日更新者：Maastricht University Medical Center

基于 UGT1A1 基因型和肠道微生物群酶活性的伊立替康给药的转移性结直肠癌患者的最佳生存期和生活质量，包括饮食干预 (OPTIMA)

基于伊立替康的全身治疗是转移性或不可切除结直肠癌的一种治疗选择。然而，这种疗法有两个主要缺点，即对治疗的不可预测的反应和严重的副作用，例如腹泻或低白细胞计数（中性粒细胞减少症）。因此，开展 OPTIMA 研究是为了找出生物标志物，例如肿瘤的分子特征、UGT1A1 基因型和细菌酶 β-葡萄糖醛酸酶的活性，是否可以预测伊立替康治疗期间的反应和副作用。通过观察这些生物标志物，治疗可以更加个性化，从而提高治疗效率、提高最佳生存率和改善生活质量。

研究概览

地位

招聘中

条件

结直肠肿瘤

详细说明

基于伊立替康的全身治疗显示在转移性或不可切除的结直肠癌中具有可喜的结果。然而，这种疗法有两个主要缺点，包括不可预测的个体治疗反应和迟发性全身和胃肠道毒性。为了解决这些问题，需要可用于在治疗开始前预测治疗反应和毒性的生物标志物。肿瘤的分子谱（共有分子亚型 (CMS)）、UGT1A1 基因型和肠道微生物群衍生酶 β-葡萄糖醛酸酶是这方面有希望的候选者。最近的研究表明，以伊立替康为基础的全身治疗增加了 CMS4 癌症患者的无进展生存期 (PFS) 和最佳生存期 (OS)，以及代表该亚型的临床前模型。对于其他 CMS 亚型 (CMS1-3)，以伊立替康为基础的全身治疗显示效率明显较低。对于 UGT1A1 基因型，UGT1A1 酶活性降低（将有毒代谢物 SN-38 转化为无活性的 SN-38G）会增加有毒 SN-38 的浓度，从而导致全身毒性。最后，在伊立替康治疗期间研究 CRC 患者细菌 β-葡萄糖醛酸酶 (β-GUS) 活性的重要性可以从最近的动物研究和间接人类证据中得出。先前的研究表明，高细菌 β-GUS 活性（将无活性的 SN-38G 转化为有毒的 SN-38）可能是伊立替康因 SN-38 积累引起的迟发性胃肠道毒性的可能指标。因此，开发了 OPTIMA 研究以结合预测肿瘤对伊立替康的敏感性（通过 CMS 分类）、用于确定伊立替康剂量的 UGT1A1 表达以及用于迟发性胃肠道毒性风险评估的 β-GUS。该研究的目的是调查肿瘤的分子特征（例如基于 CMS）、UGT1A1 基因型和 β-GUS 活性是否可以作为治疗效率、迟发性全身和胃肠道毒性以及OS 和生活质量 (QoL)。

研究类型

观察性的

注册 (估计的)

104

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

姓名：Janine Ziemons, M.Sc.
电话号码：+31 (0)433881558
邮箱：j.ziemons@maastrichtuniversity.nl

学习地点

荷兰
- Limburg
  - Maastricht、Limburg、荷兰、6229 HX
    - 招聘中
    - Maastricht UMC+
    - 接触：
      
      Marjolein Smidt, Prof. Dr.
      
      邮箱：m.smidt@mumc.nl

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

取样方法

非概率样本

研究人群

这项研究将总共包括 104 名参与者。这些患者将在荷兰的几家医院就诊，包括马斯特里赫特大学医学中心+、凯瑟琳娜医院、阿姆斯特丹 UMC、Gelderse Vallei 医院、Van Weel-Bethesda 医院和 VieCuri 医院。所有参与者都被要求签署知情同意书。

描述

纳入标准：

成年患者：18 岁或以上
诊断为转移性或不可切除的 CRC 的患者将接受基于伊立替康的联合疗法 (FOLFIRI/FOLFOXIRI) +/- 贝伐珠单抗作为一线治疗。
世卫组织绩效状况 0-2
最低可接受的安全实验室值定义为：
- ANC ≥ 1.5 x 109 /L
- 血小板计数 ≥ 100 x 109 /L
- 肝功能定义为血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN，ALAT 和 ASAT ≤ 2.5 x ULN；如果发生肝转移，ALAT 和 ASAT ≤ 5 x ULN。
- 肾功能 (eGFR) ≥ 50 ml/min 或肌酐 ≤ 1.5 x ULN
书面知情同意书

排除标准：

微卫星不稳定性 (MSI) 或 MMR 蛋白缺陷
怀孕或哺乳
存在回肠造口术
亚裔
在以伊立替康为基础的治疗开始前不到一个月的其他全身治疗
在以伊立替康为基础的治疗开始前不到三个月使用抗生素治疗
在以伊立替康为基础的治疗开始前不到两周进行腹部放疗
先前使用伊立替康治疗
身体或精神上无能力或无能力
治疗开始时伊立替康剂量减少超过 25%（允许在治疗期间减少剂量），但由于 UGT1A1 突变导致的剂量减少除外。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

观测模型：队列
时间观点：预期

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
细菌β-葡萄糖醛酸酶活性大体时间：2022-2028	细菌β-葡萄糖醛酸酶活性将通过使用基于先前研究的经过验证的β-葡萄糖醛酸酶活性测定来测量粪便样本中的细菌β-葡萄糖醛酸酶活性。如果我们测量 β-葡萄糖醛酸酶活性，我们将能够预测迟发性胃肠道毒性，因为我们可以估计将产生的有毒 SN-38 的量。	2022-2028
UGT1A1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）大体时间：2022-2028	UGT1A1 将通过使用血液样本进行测量，因为 UGT1A1 酶的活性降低将确保有毒的 SN-38 增加。当我们测量 UGT1A1 酶的活性时，我们可以据此调整治疗剂量，从而降低胃肠道毒性。	2022-2028
肿瘤的分子特征大体时间：2022-2028	肿瘤的基线分子谱之间的关联（例如 CMS）和对以伊立替康为基础的治疗的反应	2022-2028