El papel del perfil molecular tumoral (CMS), el genotipo UGT1A1 y la actividad beta-glucuronidasa de la microbiota intestinal para la eficacia del tratamiento, la toxicidad, la supervivencia y la calidad de vida en pacientes con cáncer colorrectal metastásico o irresecable durante el tratamiento sistémico basado en irinotecán (OPTIMA)

Se ha demostrado que la terapia sistémica basada en irinotecán tiene resultados prometedores en el cáncer colorrectal metastásico o irresecable. Sin embargo, esta terapia tiene dos desventajas principales, que incluyen una respuesta individual impredecible al tratamiento y toxicidad sistémica y gastrointestinal de inicio tardío. Para abordar estos problemas, se necesitan biomarcadores que podrían usarse para predecir la respuesta al tratamiento y la toxicidad antes del inicio del tratamiento. El perfil molecular del tumor (subtipos moleculares de consenso (CMS)), el genotipo UGT1A1 y la enzima β-glucuronidasa derivada de la microbiota intestinal son candidatos prometedores en este contexto. Investigaciones recientes demostraron que la terapia sistémica basada en irinotecán aumentó tanto la supervivencia libre de progresión (PFS) como la supervivencia óptima (OS) predominantemente en pacientes con cánceres CMS4, así como en modelos preclínicos que representan este subtipo. Para los otros subtipos de CMS (CMS1-3), la terapia sistémica basada en irinotecán demostró ser significativamente menos eficaz. Para los genotipos UGT1A1, la disminución de la actividad de la enzima UGT1A1 (convirtiendo el metabolito tóxico SN-38 en el SN-38G inactivo) aumentará la concentración de SN-38 tóxico, lo que provocará toxicidad sistémica. Por último, la importancia de estudiar la actividad de la β-glucuronidasa bacteriana (β-GUS) en pacientes con CCR durante el tratamiento con irinotecán puede derivarse de estudios recientes en animales y evidencia indirecta en humanos. Investigaciones anteriores han demostrado que la alta actividad bacteriana de β-GUS (que convierte el SN-38G inactivo en el SN-38 tóxico) podría ser un posible indicador de toxicidad gastrointestinal de inicio tardío inducida por irinotecán debido a la acumulación de SN-38. Por lo tanto, el estudio OPTIMA se desarrolló para combinar la predicción de la sensibilidad tumoral al irinotecán (mediante la clasificación CMS), la expresión de UGT1A1 para la determinación de la dosis de irinotecán y β-GUS para la evaluación del riesgo de toxicidad gastrointestinal de aparición tardía. El objetivo del estudio es investigar si el perfil molecular del tumor (p. ej., basado en CMS), el genotipo UGT1A1 y la actividad β-GUS pueden actuar como predictores de la eficacia de la terapia, la toxicidad sistémica y gastrointestinal de inicio tardío, así como OS y calidad de vida (QoL).