O Papel do Perfil Molecular do Tumor (CMS), Genótipo UGT1A1 e Atividade Beta-glucuronidase da Microbiota Intestinal para a Eficiência do Tratamento, Toxicidade, Sobrevivência e Qualidade de Vida em Pacientes com Câncer Colorretal Metastático ou Irressecável Durante o Tratamento Sistêmico à Base de Irinotecano (OPTIMA)

A terapia sistêmica baseada em irinotecano demonstrou ter resultados promissores em câncer colorretal metastático ou irressecável. No entanto, esta terapia tem duas desvantagens principais, incluindo uma resposta individual imprevisível ao tratamento e toxicidade sistêmica e gastrointestinal de início tardio. Para direcionar esses problemas, são necessários biomarcadores que possam ser usados ​​para prever a resposta ao tratamento e a toxicidade antes do início do tratamento. O perfil molecular do tumor (subtipos moleculares de consenso (CMS)), o genótipo UGT1A1 e a enzima β-glucuronidase derivada da microbiota intestinal são candidatos promissores neste contexto. Pesquisas recentes demonstraram que a terapia sistêmica à base de irinotecano aumentou a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida ideal (OS) predominantemente em pacientes com cânceres CMS4, bem como em modelos pré-clínicos que representam esse subtipo. Para os outros subtipos de CMS (CMS1-3), a terapia sistêmica à base de irinotecano mostrou-se significativamente menos eficiente. Para os genótipos UGT1A1, a diminuição da atividade da enzima UGT1A1 (convertendo o metabólito tóxico SN-38 no inativo SN-38G) aumentará a concentração do SN-38 tóxico, resultando em toxicidade sistêmica. Por fim, a importância de estudar a atividade da β-glucuronidase bacteriana (β-GUS) em pacientes com CRC durante o tratamento com irinotecano pode ser derivada de estudos recentes em animais e evidências indiretas em humanos. Pesquisas anteriores mostraram que a alta atividade bacteriana de β-GUS (convertendo o SN-38G inativo no SN-38 tóxico) pode ser um possível indicador de toxicidade gastrointestinal de início tardio induzida por irinotecano devido ao acúmulo de SN-38. Portanto, o estudo OPTIMA foi desenvolvido para combinar a previsão da sensibilidade do tumor ao irinotecano (pela classificação CMS), expressão de UGT1A1 para determinação da dose de irinotecano e β-GUS para avaliação de risco de toxicidade gastrointestinal de início tardio. O objetivo do estudo é investigar se o perfil molecular do tumor (por exemplo, baseado em CMS), o genótipo UGT1A1 e a atividade β-GUS podem atuar como um preditor para a eficiência da terapia, toxicidade sistêmica e gastrointestinal de início tardio, bem como SO e qualidade de vida (QoL).