Die Rolle des molekularen Tumorprofils (CMS), des UGT1A1-Genotyps und der Beta-Glucuronidase-Aktivität der Darmmikrobiota für die Behandlungseffizienz, Toxizität, das Überleben und die Lebensqualität bei Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Darmkrebs während einer systemischen Behandlung auf Irinotecan-Basis (OPTIMA)

Die systemische Therapie auf Irinotecan-Basis zeigt vielversprechende Ergebnisse bei metastasiertem oder inoperablem Darmkrebs. Diese Therapie hat jedoch zwei Hauptnachteile, einschließlich einer unvorhersehbaren individuellen Behandlungsantwort und einer spät einsetzenden systemischen und gastrointestinalen Toxizität. Um diese Probleme anzugehen, werden Biomarker benötigt, die verwendet werden könnten, um das Ansprechen auf die Behandlung und die Toxizität vor Beginn der Behandlung vorherzusagen. Das molekulare Profil des Tumors (Consensus Molecular Subtypes (CMS)), der UGT1A1-Genotyp und das aus der Darmmikrobiota stammende Enzym β-Glucuronidase sind in diesem Zusammenhang vielversprechende Kandidaten. Jüngste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass eine auf Irinotecan basierende systemische Therapie sowohl das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch das optimale Überleben (OS) vor allem bei Patienten mit CMS4-Krebs sowie in präklinischen Modellen, die diesen Subtyp repräsentieren, verlängert. Für die anderen CMS-Subtypen (CMS1-3) zeigte sich eine Irinotecan-basierte systemische Therapie als signifikant weniger effizient. Bei den UGT1A1-Genotypen erhöht die verringerte Aktivität des UGT1A1-Enzyms (das den toxischen Metaboliten SN-38 in das inaktive SN-38G umwandelt) die Konzentration des toxischen SN-38, was zu einer systemischen Toxizität führt. Schließlich lässt sich die Bedeutung der Untersuchung der Aktivität der bakteriellen β-Glucuronidase (β-GUS) bei CRC-Patienten während der Behandlung mit Irinotecan aus kürzlich durchgeführten Tierstudien und indirekten Beweisen am Menschen ableiten. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass eine hohe bakterielle β-GUS-Aktivität (Umwandlung des inaktiven SN-38G in das toxische SN-38) ein möglicher Indikator für eine durch Irinotecan verursachte spät einsetzende gastrointestinale Toxizität aufgrund der Akkumulation von SN-38 sein könnte. Daher wurde die OPTIMA-Studie entwickelt, um die Vorhersage der Tumorsensitivität gegenüber Irinotecan (nach CMS-Klassifikation), die UGT1A1-Expression zur Bestimmung der Irinotecan-Dosis und β-GUS zur Risikobewertung für spät einsetzende gastrointestinale Toxizität zu kombinieren. Ziel der Studie ist es zu untersuchen, ob das molekulare Profil des Tumors (z. B. basierend auf CMS), der UGT1A1-Genotyp und die β-GUS-Aktivität als Prädiktor für Therapieeffizienz, spät einsetzende systemische und gastrointestinale Toxizität dienen können, sowie OS und Lebensqualität (QoL).