De rol van het Tumor Molecular Profile (CMS), UGT1A1-genotype en bèta-glucuronidase-activiteit van de darmmicrobiota voor behandelingsefficiëntie, toxiciteit, overleving en kwaliteit van leven bij patiënten met gemetastaseerde of inoperabele colorectale kanker tijdens op irinotecan gebaseerde systemische behandeling (OPTIMA)

Op irinotecan gebaseerde systemische therapie blijkt veelbelovende resultaten te hebben bij gemetastaseerde of inoperabele colorectale kanker. Deze therapie heeft echter twee belangrijke nadelen, waaronder een onvoorspelbare individuele behandelingsrespons en laat optredende systemische en gastro-intestinale toxiciteit. Om deze problemen aan te pakken, zijn biomarkers nodig die kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling en de toxiciteit te voorspellen vóór de start van de behandeling. Het moleculaire profiel van de tumor (consensus moleculaire subtypes (CMS)), het UGT1A1-genotype en het van de darmmicrobiota afgeleide enzym β-glucuronidase zijn veelbelovende kandidaten in deze context. Recent onderzoek heeft aangetoond dat op irinotecan gebaseerde systemische therapie zowel de progressievrije overleving (PFS) als de optimale overleving (OS) verhoogde, voornamelijk bij patiënten met CMS4-kankers, evenals in preklinische modellen die dit subtype vertegenwoordigen. Voor de andere CMS-subtypen (CMS1-3) bleek systemische therapie op basis van irinotecan significant minder efficiënt. Voor de genotypen UGT1A1 zal een verminderde activiteit van het enzym UGT1A1 (omzetting van de toxische metaboliet SN-38 in het inactieve SN-38G) de concentratie van toxische SN-38 verhogen, wat resulteert in systemische toxiciteit. Ten slotte kan het belang van het bestuderen van de activiteit van bacteriële β-glucuronidase (β-GUS) bij CRC-patiënten tijdens de behandeling met irinotecan worden afgeleid uit recente dierstudies en indirect bewijs bij de mens. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat hoge bacteriële β-GUS-activiteit (het omzetten van het inactieve SN-38G in het toxische SN-38) een mogelijke indicator kan zijn voor door irinotecan geïnduceerde gastro-intestinale toxiciteit met late aanvang als gevolg van SN-38-accumulatie. Daarom werd de OPTIMA-studie ontwikkeld om de voorspelling van tumorgevoeligheid voor irinotecan (volgens CMS-classificatie), UGT1A1-expressie voor irinotecan-dosisbepaling en β-GUS voor risicobeoordeling voor laat optredende gastro-intestinale toxiciteit te combineren. Het doel van de studie is om te onderzoeken of het moleculaire profiel van de tumor (bijv. op basis van CMS), het UGT1A1-genotype en β-GUS-activiteit kan fungeren als voorspeller voor therapie-efficiëntie, laat optredende systemische en gastro-intestinale toxiciteit, evenals OS en kwaliteit van leven (QoL).