CPX-351 (VYXEOS) 在 22 岁以下继发性髓系肿瘤患者中的研究

纳入标准：

• 入组时患者年龄必须≥1岁且<22岁。

• 患者必须有以下诊断之一：

  • 治疗相关的 MDS/AML：既往接受过烷化剂、电离辐射、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、硫嘌呤、吗替麦考酚酯、氟达拉滨和抗微管蛋白药物（长春新碱、长春花碱、长春地辛、紫杉醇和多西紫杉醇通常联合使用），开发 MDS 或 AML 的患者是 CPXSMN 协议的候选者。 如果骨髓中的原始细胞介于 5% 和 20% 之间（高危 MDS），患者将与造血干细胞移植 (HSCT) 团队讨论，以考虑在 HSCT 之前接受化疗。 如果共识是 HSCT 前细胞减灭是必要的，并且阿霉素当量的累积剂量 < 400 mg/m2，则患者符合 CPXSMN 方案的条件。 要么
  • 继发性 MDS/AML：原发性 MDS 患者转化为 AML（难治性血细胞减少伴原始细胞过多）、获得性再生障碍性贫血演变为 AML、遗传性骨髓衰竭综合征（包括严重先天性中性粒细胞减少症、Schwachman-Diamond 综合征、 MECOM 综合征）或 MDS/AML 易感性综合征（包括 GATA2、RUNX1、SAMD9/SAMD9L、ERCC6L2、NF1、ETV6、ANKRD26、ERCC6L2、TP53 或 CEBPA 基因中的种系易感性）。 如果骨髓有 5% 到 20% 的原始细胞（高危 MDS），患者将与 HSCT 团队讨论以考虑在 HSCT 之前接受化疗。 如果一致认为在 HSCT 之前需要进行细胞减灭术，则患者符合 CPXSMN 方案的条件。

• 患者的体能状态必须与东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分 0、1 或 2 相对应。年龄 > 16 岁的患者使用 Karnowski，年龄≤16 岁的患者使用 Lansky。

  • 注意：因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

• 合并用药限制

  • 参见第 4.2.5 节或附录 II（方案）了解患者在治疗期间的合并治疗限制。

• 足够的肾功能定义为：

  • 肌酐清除率或放射性同位素 GFR > 70 mL/min/1.73 m^2，或
  • 基于年龄/性别的血清肌酐如下： 年龄：1 至 < 2 岁；最大血清肌酐：男性 0.6，女性 0.6；年龄：2 至 < 6 岁，最大血清肌酐：男性 0.8，女性 0.8；年龄：6 至 < 10 岁；最大血清肌酐：男1，女1；年龄：10 至 < 13 岁；最大血清肌酐：男性 1.2，女性 1.2；年龄：13 至 < 16 岁；最大血清肌酐：男性 1.5，女性 1.5；年龄：>16岁；最大血清肌酐：男性 1.7，女性 1.4

• 足够的肝功能定义为：

  • 直接胆红素≤1.5 x 年龄和机构的正常值上限 (ULN)。 在无法对总胆红素正常的患者进行直接胆红素检测的机构中，正常的总胆红素可用作直接胆红素不 > 1.5 x ULN 的证据。

    • SGPT (ALT) ≤ 3.0 x ULN 适用于年龄和机构（除非与白血病相关）。

• 足够的心脏功能定义为：

  • 超声心动图显示的缩短分数≥27%，或
  • 放射性核素血管造影或超声心动图射血分数≥ 50%，以及
  • 校正后的 QT (QTcB) 间期 < 500 毫秒

• 中枢神经系统功能定义为：

  • 如果服用抗惊厥药并且癫痫发作得到良好控制，则可以入组患有癫痫症的患者
  • CNS 毒性 ≤ 2 级

• 既往治疗

  • 在进入本研究之前，患者必须已经从所有先前化学疗法、免疫疗法、HSCT 或放射疗法的急性毒性作用中恢复过来。 所有先前与治疗相关的毒性反应必须在入组前解决至 ≤ 2 级。

    1. 骨髓抑制化疗：不得在进入本研究后 3 周内接受过骨髓抑制化疗（不包括羟基脲）。 在 CPX-351 开始之前，可以开始使用羟基脲进行细胞减少并持续长达 24 小时。
    2. 生物制剂（抗肿瘤药物）：类固醇、类视黄醇或低甲基化药物治疗完成后至少 7 天。 注意：对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂（即 单克隆抗体），该期限必须延长到已知会发生急性不良事件的时间之后。
    3. 放疗（RT）：局部姑息性放疗（小孔）≥2周；如果先前进行过颅脊髓放疗或骨盆放疗≥ 50%，则必须经过 ≥ 6 个月；如果有其他实质性 BM 辐射，则必须经过 ≥ 6 周。 注意：患者之前必须接受≤ 13.6 Gy 的纵隔辐射。

    4. 造血干细胞移植：至少 4 周内没有活动性移植物抗宿主病的证据。 对于同种异体 HSCT 患者，自 HSCT 以来必须已过去 ≥ 3 个月。

       • 之前必须接受过不超过 1 次自体或同种异体干细胞移植。
       • 患者必须停止所有全身免疫抑制治疗至少 2 周，不包括用于生理性皮质醇替代的氢化可的松。

    5. 鞘内细胞毒性治疗：

       • 接受鞘内注射阿糖胞苷、甲氨蝶呤和/或氢化可的松的患者无需等待期。
       • 自接受鞘内注射脂质体阿糖胞苷 (DepoCyte) 以来，必须至少经过 14 天。

    6. 生长因子：

       • 患者在 CPX-351 之前 7 天内不得接受造血生长因子。
       • 在 CPX-351 之前的 14 天内，患者不得接受培非格司亭。

• 爱滋病

  • 具有已知 HIV 病史的患者如果符合以下所有条件，则符合条件：

    • 除 CD4 计数 < 200 个细胞/mm^3 外，无 HIV 并发症史
    • 没有具有重叠毒性的抗逆转录病毒疗法，例如骨髓抑制
    • 复发性 AML 诊断前 CD4 计数 > 500 个细胞/mm3
    • HIV病毒载量低于检测限
    • 无高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 耐药的 HIV 病史
• 残留或复发的实体恶性肿瘤

在诊断 sMN 时患有残留或复发的实体恶性肿瘤（例如骨肉瘤）的患者未被排除在该试验之外，并且个体化治疗以整合两种恶性肿瘤的管理。

• 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。

排除标准：

• 新发 AML 患者（即符合 St. Jude 或一线 AML 试验资格的患者）。

• 患有以下任何一项的患者：

  • 宪法 21 三体或染色体 21 三体的宪法镶嵌
  • 患有范可尼贫血（DNA 修复综合征）或先天性角化不良（端粒病）的患者
  • 威尔逊病或其他与铜相关的代谢紊乱
  • 混合表型急性白血病
  • 费城染色体阳性髓系肿瘤（AML 或 CML）
  • 急性早幼粒细胞白血病 (APL)，或
  • 幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 和相关的慢性期 RA 病症。

• 已接受 ≥ 400 mg/m^2 阿霉素当量的患者。 为确定是否符合本方案的条件，将使用以下心脏毒性乘数来确定多柔比星当量：

  • 阿霉素（参考）：1
  • 道诺霉素：0.5
  • 表柔比星：0.5
  • 伊达比星：5
  • 米托蒽醌：10
• 目前正在接受另一种研究药物的患者。
• 接受药物治疗左心室收缩功能障碍的患者。
• 在进入研究时有记录的活动性、不受控制的感染的患者。
• 患有已知活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。
• 既往对柔红霉素和/或阿糖胞苷过敏的患者。

• 怀孕和哺乳

  • 由于动物/人类研究中所见的胎儿和致畸不良事件的风险，怀孕的女性患者不符合条件。
  • 正在哺乳婴儿/儿童的哺乳期女性
  • 除非获得阴性妊娠试验结果，否则有生育能力的女性患者不符合条件。
  • 具有生殖潜力的性活跃患者不符合条件，除非他们同意在参与研究期间和最后一次方案治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。