Estudio de CPX-351 (VYXEOS) en individuos < 22 años con neoplasias mieloides secundarias

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener ≥ 1 año y < 22 años de edad en el momento de la inscripción.

• El paciente debe tener uno de los siguientes diagnósticos:

  • SMD/LMA relacionados con el tratamiento: pacientes con neoplasias hematopoyéticas o de órganos sólidos tratados previamente con agentes alquilantes, radiación ionizante, inhibidores de la topoisomerasa, antimetabolitos, tiopurinas, micofenolato mofetilo, fludarabina y agentes antitubulina (vincristina, vinblastina, vindesina, paclitaxel y docetaxel generalmente en combinación), que desarrollan MDS o AML son candidatos para el protocolo CPXSMN. Si la médula ósea tiene entre un 5 % y un 20 % de blastos (SMD de alto riesgo), se analiza a los pacientes con el equipo de trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) para considerar recibir quimioterapia antes del HSCT. Si el consenso es que es necesaria la citorreducción antes del HSCT y la dosis acumulada de doxorrubicina equivalente es < 400 mg/m2, los pacientes son elegibles para el protocolo CPXSMN. O
  • SMD/LMA secundario: pacientes con SMD primario en transformación a LMA (citopenia refractaria con exceso de blastos), anemia aplásica adquirida que evoluciona a LMA, neoplasias mieloides derivadas de síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (incluyendo neutropenia congénita grave, síndrome de Schwachman-Diamond, síndrome MECOM) o síndromes de predisposición a MDS/AML (incluida la predisposición de la línea germinal en los genes GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 o CEBPA). Si la médula ósea tiene entre un 5 % y un 20 % de blastos (SMD de alto riesgo), se analiza a los pacientes con el equipo de HSCT para considerarlos para recibir quimioterapia antes del HSCT. Si el consenso es que es necesaria la citorreducción antes del TCMH, los pacientes son elegibles para el protocolo CPXSMN.

• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a una puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2. Use Karnowski para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes ≤ 16 años.

  • Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Restricciones de medicamentos concomitantes

  • Consulte la Sección 4.2.5 o el Apéndice II (del protocolo) para conocer las restricciones de la terapia concomitante para los pacientes durante el tratamiento.

• Función renal adecuada definida como:

  • Depuración de creatinina o TFG radioisótopo > 70 ml/min/1,73 m ^ 2, o
  • Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera: Edad: 1 a < 2 años; Creatinina sérica máxima: Hombre 0,6, Mujer 0,6; Edad: 2 a < 6 años, Máxima creatinina sérica: Hombre 0,8, Mujer 0,8; Edad: 6 a < 10 años; Creatinina sérica máxima: Hombre 1, Mujer 1; Edad: 10 a < 13 años; Creatinina sérica máxima: Hombre 1.2, Mujer 1.2; Edad: 13 a < 16 años; Creatinina sérica máxima: Hombre 1,5, Mujer 1,5; Edad: >16 años; Creatinina sérica máxima: Hombre 1.7, Mujer 1.4

• Función hepática adecuada definida como:

  • Bilirrubina directa ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) para la edad y la institución. En las instituciones que no obtienen una bilirrubina directa en pacientes con una bilirrubina total normal, se puede usar una bilirrubina total normal como evidencia de que la bilirrubina directa no es > 1,5 x LSN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN para edad e institución (a menos que esté relacionado con compromiso leucémico).

• Función cardíaca adecuada definida como:

  • Fracción de acortamiento de ≥27% por ecocardiograma, o
  • Fracción de eyección de ≥ 50 % mediante angiografía con radionúclidos o ecocardiografía, y
  • Intervalo QT corregido (QTcB) < 500 ms

• Función del sistema nervioso central definida como:

  • Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y si las convulsiones están bien controladas.
  • Toxicidad del SNC ≤ Grado 2

• Terapia previa

  • Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia, HSCT o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio. Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben haberse resuelto a ≤ Grado 2 antes de la inscripción.

    1. Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso a este estudio (excluyendo hidroxiurea). La citorreducción con hidroxiurea se puede iniciar y continuar hasta 24 horas antes del inicio de CPX-351.
    2. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con esteroides, retinoides o agentes hipometilantes. Nota: Para agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración (es decir, anticuerpos monoclonales), este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos agudos.
    3. Radioterapia (RT): ≥ 2 semanas para RT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido ≥ 6 meses si RT craneoespinal previa o si ≥ 50% de radiación de pelvis; Deben haber transcurrido ≥ 6 semanas si hay otra radiación sustancial de MO. Nota: Los pacientes deben haber recibido ≤ de 13,6 Gy de radiación previa al mediastino.

    4. Trasplante de células madre hematopoyéticas: sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped durante al menos 4 semanas. Para los pacientes con HSCT alogénico, deben haber transcurrido ≥ 3 meses desde el HSCT.

       • No debe haber recibido más de 1 trasplante de células madre autólogo o alogénico previo.
       • Los pacientes deben estar fuera de toda terapia inmunosupresora sistémica durante al menos 2 semanas, excluyendo la hidrocortisona para el reemplazo fisiológico de cortisol.

    5. Terapia citotóxica intratecal:

       • No se requiere un período de espera para los pacientes que han recibido citarabina, metotrexato y/o hidrocortisona por vía intratecal.
       • Deben haber transcurrido al menos 14 días desde que recibió citarabina liposomal (DepoCyte) por inyección intratecal.

    6. Factores de crecimiento:

       • Los pacientes no deben haber recibido factores de crecimiento hematopoyético durante los 7 días anteriores a CPX-351.
       • Los pacientes no deben haber recibido pegfilgrastim durante los 14 días anteriores a CPX-351.

• enfermedad del VIH

  • Los pacientes con antecedentes conocidos de VIH son elegibles si cumplen con todas las siguientes condiciones:

    • Sin antecedentes de complicaciones del VIH con la excepción de un recuento de CD4 < 200 células/mm^3
    • Sin terapia antirretroviral con toxicidad superpuesta como la mielosupresión
    • Recuento de CD4 > 500 células/mm3 antes del diagnóstico de LMA recidivante
    • Cargas virales del VIH por debajo del límite de detección
    • Sin antecedentes de VIH resistente a la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA)
• Neoplasia maligna sólida residual o recidivante

Los pacientes con malignidad sólida residual o recidivante (por ejemplo, osteosarcoma) en el momento del diagnóstico de sMN no están excluidos de este ensayo y el tratamiento es individualizado para integrar el manejo de las dos malignidades.

• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con LMA de novo (es decir, pacientes elegibles para St. Jude o ensayos de LMA de primera línea).

• Pacientes con cualquiera de los siguientes:

  • Trisomía constitucional 21 o con mosaicismo constitucional del cromosoma trisomía 21
  • Pacientes con anemia de Fanconi (síndrome de reparación del ADN) o disqueratosis congénita (telomeropatía)
  • Enfermedad de Wilson u otros trastornos metabólicos relacionados con el cobre
  • Leucemia aguda de fenotipo mixto
  • Neoplasias mieloides con cromosoma Filadelfia positivo (AML o CML)
  • Leucemia promielocítica aguda (APL), o
  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) y trastornos RASopatía relacionados en fase crónica.

• Pacientes que han recibido ≥ 400 mg/m^2 de equivalentes de doxorrubicina. A los efectos de determinar la elegibilidad para este protocolo, se utilizarán los siguientes multiplicadores de cardiotoxicidad para determinar los equivalentes de doxorrubicina:

  • Doxorrubicina (referencia): 1
  • Daunomicina: 0,5
  • Epirubicina: 0,5
  • Idarubicina: 5
  • Mitoxantrona: 10
• Pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación.
• Pacientes que reciben medicamentos para el tratamiento de la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
• Pacientes con infección activa no controlada documentada en el momento del ingreso al estudio.
• Pacientes con infecciones activas conocidas por VHB y VHC.
• Pacientes con alergia previa a daunorrubicina y/o citarabina.

• Embarazo y lactancia

  • Las pacientes mujeres que están embarazadas no son elegibles debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos.
  • Mujeres lactantes que están amamantando a un bebé/niño
  • Las pacientes en edad fértil no son elegibles a menos que se haya obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.
  • Las pacientes sexualmente activas con potencial reproductivo no son elegibles a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración de su participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo.