Studio di CPX-351 (VYXEOS) in individui < 22 anni con neoplasie mieloidi secondarie

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un'età ≥1 anno e <22 anni al momento dell'arruolamento.

• Il paziente deve avere una delle seguenti diagnosi:

  • SMD/AML correlate al trattamento: pazienti con neoplasie di organi solidi o ematopoietiche precedentemente trattati con agenti alchilanti, radiazioni ionizzanti, inibitori della topoisomerasi, antimetaboliti, tiopurina, micofenolato mofetile, fludarabina e agenti antitubulina (vincristina, vinblastina, vindesina, paclitaxel e docetaxel di solito in combinazione), che sviluppano MDS o AML sono candidati per il protocollo CPXSMN. Se il midollo osseo ha tra il 5% e il 20% di blasti (SMD ad alto rischio), i pazienti vengono discussi con il team di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) per prendere in considerazione la possibilità di ricevere la chemioterapia prima del trapianto. Se il consenso è che la citoriduzione prima dell'HSCT è necessaria e la dose cumulativa di doxorubicina equivalente è < 400 mg/m2, i pazienti sono idonei per il protocollo CPXSMN. O
  • MDS secondaria/LMA: pazienti con MDS primaria in trasformazione in LMA (citopenia refrattaria con eccesso di blasti), anemia aplastica acquisita che evolve in LMA, neoplasie mieloidi derivanti da sindromi ereditarie da insufficienza del midollo osseo (inclusa grave neutropenia congenita, sindrome di Schwachman-Diamond, MECOM) o sindromi da predisposizione MDS/AML (compresa la predisposizione germinale nei geni GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 o CEBPA). Se il midollo osseo ha tra il 5% e il 20% di blasti (MDS ad alto rischio), i pazienti vengono discussi con il team HSCT per prendere in considerazione la possibilità di ricevere la chemioterapia prima del trapianto. Se il consenso è che la citoriduzione prima dell'HSCT è necessaria, i pazienti sono idonei per il protocollo CPXSMN.

• I pazienti devono avere un performance status corrispondente a un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2. Utilizzare Karnowski per i pazienti di età > 16 anni e Lansky per i pazienti di età ≤16 anni.

  • Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

• Restrizioni sui farmaci concomitanti

  • Vedere la Sezione 4.2.5 o l'Appendice II (del protocollo) per le restrizioni terapeutiche concomitanti per i pazienti durante il trattamento.

• Adeguata funzionalità renale definita come:

  • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR > 70 mL/min/1,73 m^2, o
  • Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue: Età: da 1 a < 2 anni; Creatinina sierica massima: maschio 0,6, femmina 0,6; Età: da 2 a <6 anni, creatinina sierica massima: maschi 0,8, femmine 0,8; Età: da 6 a < 10 anni; Creatinina sierica massima: maschio 1, femmina 1; Età: da 10 a < 13 anni; Creatinina sierica massima: maschio 1,2, femmina 1,2; Età: da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica massima: maschio 1,5, femmina 1,5; Età: >16 anni; Creatinina sierica massima: maschio 1,7, femmina 1,4

• Adeguata funzionalità epatica definita come:

  • Bilirubina diretta ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) per età e istituzione. Nelle istituzioni che non ottengono una bilirubina diretta in pazienti con una bilirubina totale normale, una bilirubina totale normale può essere utilizzata come prova che la bilirubina diretta non è > 1,5 x l'ULN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN per età e istituto (a meno che non sia correlato a coinvolgimento leucemico).

• Adeguata funzione cardiaca definita come:

  • Frazione di accorciamento ≥27% mediante ecocardiogramma, o
  • Frazione di eiezione ≥ 50% mediante angiogramma o ecocardiogramma con radionuclidi e
  • Intervallo QT corretto (QTcB) < 500 msec

• Funzione del sistema nervoso centrale definita come:

  • I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e se le crisi sono ben controllate
  • Tossicità del SNC ≤ Grado 2

• Terapia precedente

  • I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie, HSCT o radioterapia prima di entrare in questo studio. Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento devono essersi risolte a ≤ Grado 2 prima dell'arruolamento.

    1. Chemioterapia mielosoppressiva: non deve aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'ingresso in questo studio (esclusa l'idrossiurea). La cito-riduzione con idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio di CPX-351.
    2. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dal completamento della terapia con steroidi, retinoidi o agenti ipometilanti. Nota: per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione (ad es. anticorpi monoclonali), questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi acuti.
    3. Radioterapia (RT): ≥ 2 settimane per RT palliativa locale (piccolo porto); devono essere trascorsi ≥ 6 mesi se precedente RT craniospinale o se ≥ 50% di irradiazione del bacino; Devono essere trascorse ≥ 6 settimane se altre radiazioni BM sostanziali. Nota: i pazienti devono aver ricevuto ≤ a 13,6 Gy prima della radiazione al mediastino.

    4. Trapianto di cellule staminali emopoietiche: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva per almeno 4 settimane. Per i pazienti con HSCT allogenico, devono essere trascorsi ≥ 3 mesi dall'HSCT.

       • Deve aver ricevuto non più di 1 precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.
       • I pazienti devono sospendere qualsiasi terapia immunosoppressiva sistemica per almeno 2 settimane, escluso l'idrocortisone per la sostituzione fisiologica del cortisolo.

    5. Terapia citotossica intratecale:

       • Non è richiesto alcun periodo di attesa per i pazienti che hanno ricevuto citarabina intratecale, metotrexato e/o idrocortisone.
       • Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dalla somministrazione di citarabina liposomiale (DepoCyte) mediante iniezione intratecale.

    6. Fattori di crescita:

       • I pazienti non devono aver ricevuto fattori di crescita ematopoietici per 7 giorni prima di CPX-351.
       • I pazienti non devono aver ricevuto pegfilgrastim per 14 giorni prima di CPX-351.

• Malattia dell'HIV

  • I pazienti con una storia nota di HIV sono idonei, se soddisfano tutte le seguenti condizioni:

    • Nessuna storia di complicanze dell'HIV ad eccezione della conta dei CD4 < 200 cellule/mm^3
    • Nessuna terapia antiretrovirale con tossicità sovrapposta come la mielosoppressione
    • Conta dei CD4 > 500 cellule/mm3 prima della diagnosi di AML recidivante
    • Carichi virali HIV inferiori al limite di rilevazione
    • Nessuna storia di HIV resistente alla terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART).
• Neoplasie solide residue o recidivanti

I pazienti con neoplasia solida residua o recidivata (ad esempio osteosarcoma) al momento della diagnosi di sMN non sono esclusi da questo studio e dal trattamento individualizzato per integrare la gestione delle due neoplasie.

• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con leucemia mieloide acuta de novo (ovvero pazienti idonei per studi St. Jude o in prima linea per la leucemia mieloide acuta).

• Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti:

  • Trisomia costituzionale 21 o con mosaicismo costituzionale della trisomia cromosomica 21
  • Pazienti con anemia di Fanconi (sindrome da riparazione del DNA) o discheratosi congenita (telomeropatia)
  • Malattia di Wilson o altri disordini metabolici legati al rame
  • Leucemia acuta a fenotipo misto
  • Neoplasie mieloidi positive al cromosoma Philadelphia (LMA o LMC)
  • Leucemia promielocitica acuta (LPA), o
  • Leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) e relativi disturbi della RASopatia in fase cronica.

• Pazienti che hanno ricevuto ≥ 400 mg/m^2 di doxorubicina equivalenti. Ai fini della determinazione dell'idoneità per questo protocollo, verranno utilizzati i seguenti moltiplicatori di cardiotossicità per determinare gli equivalenti di doxorubicina:

  • Doxorubicina (riferimento): 1
  • Daunomicina: 0,5
  • Epirubicina: 0,5
  • Idarubicina: 5
  • Mitoxantrone: 10
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale.
• Pazienti che ricevono farmaci per il trattamento della disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.
• Pazienti con documentata infezione attiva e incontrollata al momento dell'ingresso nello studio.
• Pazienti con infezioni attive note da HBV e HCV.
• Pazienti con precedente allergia a daunorubicina e/o citarabina.

• Gravidanza e allattamento

  • Le pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza non sono ammissibili a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani.
  • Donne in allattamento che allattano un neonato/bambino
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile non sono idonee a meno che non sia stato ottenuto un risultato negativo del test di gravidanza.
  • Le pazienti sessualmente attive con potenziale riproduttivo non sono ammissibili a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della loro partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia del protocollo.