Studie van CPX-351 (VYXEOS) bij personen <22 jaar met secundaire myeloïde neoplasmata

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten ≥ 1 jaar en < 22 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.

• Patiënt moet een van de volgende diagnoses hebben:

  • Behandelingsgerelateerde MDS/AML: patiënten met solide orgaan- of hematopoëtische neoplasmata die eerder zijn behandeld met alkylerende middelen, ioniserende straling, topoisomeraseremmers, antimetabolieten, thiopurines, mycofenolaatmofetil, fludarabine en antitubulinemiddelen (vincristine, vinblastine, vindesine, paclitaxel en docetaxel meestal in combinatie), die MDS of AML ontwikkelen, zijn kandidaten voor het CPXSMN-protocol. Als het beenmerg tussen 5% en 20% blasten heeft (MDS met een hoger risico), worden patiënten besproken met het hematopoëtische stamceltransplantatieteam (HSCT) om te overwegen chemotherapie te krijgen vóór HSCT. Als de consensus is dat cytoreductie vóór HSCT noodzakelijk is en de cumulatieve dosis doxorubicine-equivalent < 400 mg/m2 is, komen patiënten in aanmerking voor het CPXSMN-protocol. OF
  • Secundaire MDS/AML: Patiënten met primaire MDS in transformatie naar AML (refractaire cytopenie met een overmaat aan blasten), verworven aplastische anemie evoluerend naar AML, myeloïde neoplasmata als gevolg van erfelijke beenmergfalensyndromen (waaronder ernstige congenitale neutropenie, Schwachman-Diamond-syndroom, MECOM-syndroom) of MDS/AML-predispositiesyndromen (inclusief kiembaanpredispositie in GATA2-, RUNX1-, SAMD9/SAMD9L-, ERCC6L2-, NF1-, ETV6-, ANKRD26-, ERCC6L2-, TP53- of CEBPA-genen). Als het beenmerg tussen de 5% en 20% blasten heeft (MDS met een hoger risico), worden patiënten besproken met het HSCT-team om te overwegen om vóór HSCT chemotherapie te krijgen. Als de consensus is dat cytoreductie vóór HSCT noodzakelijk is, komen de patiënten in aanmerking voor het CPXSMN-protocol.

• Patiënten moeten een prestatiestatus hebben die overeenkomt met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0, 1 of 2. Gebruik Karnowski voor patiënten > 16 jaar en Lansky voor patiënten ≤16 jaar.

  • Opmerking: Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

• Gelijktijdige medicatiebeperkingen

  • Zie paragraaf 4.2.5 of bijlage II (van het protocol) voor gelijktijdige therapiebeperkingen voor patiënten tijdens de behandeling.

• Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

  • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR > 70 ml/min/1,73 m^2, of
  • Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt: Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; Maximale serumcreatinine: mannelijk 0,6, vrouwelijk 0,6; Leeftijd: 2 tot <6 jaar, maximaal serumcreatinine: mannelijk 0,8, vrouwelijk 0,8; Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; Maximale serumcreatinine: man 1, vrouw 1; Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; Maximale serumcreatinine: mannelijk 1,2, vrouwelijk 1,2; Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; Maximale serumcreatinine: mannelijk 1,5, vrouwelijk 1,5; Leeftijd: >16 jaar; Maximale serumcreatinine: mannelijk 1,7, vrouwelijk 1,4

• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

  • Direct bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd en instelling. Bij instellingen die geen direct bilirubine krijgen bij patiënten met een normaal totaal bilirubine, kan een normaal totaal bilirubine worden gebruikt als bewijs dat het directe bilirubine niet > 1,5 x de ULN is.

    • SGPT (ALAT) ≤ 3,0 x ULN voor leeftijd en instelling (tenzij gerelateerd aan leukemische betrokkenheid).

• Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

  • Verkortingsfractie van ≥27% door echocardiogram, of
  • Ejectiefractie van ≥ 50% door radionuclide-angiogram of echocardiogram, en
  • Gecorrigeerd QT (QTcB) interval < 500 msec

• Functie van het centrale zenuwstelsel gedefinieerd als:

  • Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze anticonvulsiva gebruiken en als de aanvallen goed onder controle zijn
  • CZS-toxiciteit ≤ Graad 2

• Voorafgaande therapie

  • Patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie, HSCT of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten zijn verminderd tot ≤ Graad 2 voorafgaand aan inschrijving.

    1. Myelosuppressieve chemotherapie: Mag geen myelosuppressieve chemotherapie hebben gekregen binnen 3 weken na deelname aan dit onderzoek (exclusief hydroxyurea). Cytoreductie met hydroxyurea kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van CPX-351.
    2. Biologisch (antineoplastisch middel): ten minste 7 dagen na voltooiing van de behandeling met steroïden, retinoïden of hypomethylerende middelen. Opmerking: Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden langer dan 7 dagen na toediening (d.w.z. monoklonale antilichamen), moet deze periode worden verlengd na de periode waarin bekend is dat acute bijwerkingen optreden.
    3. Radiotherapie (RT): ≥ 2 weken voor lokale palliatieve RT (kleine poort); ≥ 6 maanden moeten zijn verstreken bij eerdere craniospinale RT of bij ≥ 50% bestraling van het bekken; ≥ 6 weken moet zijn verstreken als er andere substantiële BM-straling is. Opmerking: Patiënten moeten ≤ dan 13,6 Gy hebben ontvangen voordat ze het mediastinum hebben bestraald.

    4. Hematopoëtische stamceltransplantatie: geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte gedurende ten minste 4 weken. Voor allogene HSCT-patiënten moeten er ≥ 3 maanden zijn verstreken sinds de HSCT.

       • Moet niet meer dan 1 eerdere autologe of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.
       • Patiënten moeten gedurende ten minste 2 weken geen systemische immunosuppressieve therapie krijgen, met uitzondering van hydrocortison voor fysiologische cortisolvervanging.

    5. Intrathecale cytotoxische therapie:

       • Er is geen wachttijd vereist voor patiënten die intrathecaal cytarabine, methotrexaat en/of hydrocortison hebben gekregen.
       • Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de toediening van liposomaal cytarabine (DepoCyte) via intrathecale injectie.

    6. Groeifactoren:

       • Patiënten mogen gedurende 7 dagen voorafgaand aan CPX-351 geen hematopoëtische groeifactoren hebben gekregen.
       • Patiënten mogen gedurende 14 dagen voorafgaand aan CPX-351 geen pegfilgrastim hebben gekregen.

• HIV-ziekte

  • Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv komen in aanmerking als ze aan alle volgende voorwaarden voldoen:

    • Geen voorgeschiedenis van HIV-complicaties, met uitzondering van CD4-telling < 200 cellen/mm^3
    • Geen antiretrovirale therapie met overlappende toxiciteit zoals myelosuppressie
    • CD4-telling > 500 cellen/mm3 voorafgaand aan de diagnose van recidiverende AML
    • Hiv-virale ladingen onder de detectiegrens
    • Geen voorgeschiedenis van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)-resistente hiv
• Resterende of recidiverende solide maligniteit

Patiënten met resterende of recidiverende solide maligniteit (bijvoorbeeld osteosarcoom) op het moment van de diagnose van sMN worden niet uitgesloten van deze studie en de behandeling wordt geïndividualiseerd om de behandeling van de twee maligniteiten te integreren.

• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met de novo AML (d.w.z. patiënten die in aanmerking komen voor St. Jude of eerstelijns AML-onderzoeken).

• Patiënten met een van de volgende:

  • Constitutionele trisomie 21 of met constitutioneel mozaïcisme van chromosoomtrisomie 21
  • Patiënten met Fanconi-anemie (DNA-reparatiesyndroom) of dyskeratose congenita (telomeropathie)
  • de ziekte van Wilson of andere kopergerelateerde stofwisselingsstoornissen
  • Gemengd fenotype acute leukemie
  • Philadelphia chromosoom-positieve myeloïde neoplasmata (AML of CML)
  • Acute promyelocytische leukemie (APL), of
  • Juveniele myelomonocytische leukemie (JMML) en gerelateerde RASopathie-aandoeningen in de chronische fase.

• Patiënten die ≥ 400 mg/m^2 doxorubicine-equivalenten hebben gekregen. Om te bepalen of u in aanmerking komt voor dit protocol, worden de volgende cardiotoxiciteitsvermenigvuldigers gebruikt om doxorubicine-equivalenten te bepalen:

  • Doxorubicine (referentie): 1
  • Daunomycine: 0,5
  • Epirubicine: 0,5
  • Idarubicine: 5
  • Mitoxantron: 10
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen.
• Patiënten die medicijnen krijgen voor de behandeling van systolische linkerventrikeldisfunctie.
• Patiënten met gedocumenteerde actieve, ongecontroleerde infectie op het moment van deelname aan de studie.
• Patiënten met bekende actieve HBV- en HCV-infecties.
• Patiënten met een eerdere allergie voor daunorubicine en/of cytarabine.

• Zwangerschap en borstvoeding

  • Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, komen niet in aanmerking vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in dier-/mensstudies.
  • Zogende vrouwen die borstvoeding geven aan een baby/kind
  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd komen niet in aanmerking tenzij een negatief resultaat van de zwangerschapstest is verkregen.
  • Seksueel actieve patiënten met reproductief vermogen komen niet in aanmerking, tenzij ze hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode voor de duur van hun studiedeelname en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis protocoltherapie.