Badanie CPX-351 (VYXEOS) u osób w wieku < 22 lat z wtórnymi nowotworami szpiku

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 1 roku i < 22 lat w momencie włączenia do badania.

• Pacjent musi mieć jedną z następujących diagnoz:

  • MDS/AML związane z leczeniem: Pacjenci z nowotworami narządów miąższowych lub układu krwiotwórczego leczeni wcześniej środkami alkilującymi, promieniowaniem jonizującym, inhibitorami topoizomerazy, antymetabolitami, tiopurynami, mykofenolanem mofetylu, fludarabiną i lekami przeciwtubulinowymi (winkrystyna, winblastyna, windezyna, paklitaksel i docetaksel zwykle w połączeniu), u których rozwija się MDS lub AML, są kandydatami do protokołu CPXSMN. Jeśli szpik kostny ma od 5% do 20% blastów (MDS wysokiego ryzyka), pacjenci są omawiani z zespołem transplantacji hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w celu rozważenia chemioterapii przed HSCT. Jeśli zgoda jest taka, że ​​konieczna jest cytoredukcja przed HSCT, a skumulowana dawka równoważna doksorubicyny wynosi < 400 mg/m2, chorzy kwalifikują się do protokołu CPXSMN. LUB
  • Wtórny MDS/AML: pacjenci z pierwotnym MDS przechodzącym w AML (oporna na leczenie cytopenia z nadmiarem blastów), nabytą niedokrwistością aplastyczną przechodzącą w AML, nowotwory szpikowe wynikające z dziedzicznych zespołów niewydolności szpiku kostnego (w tym ciężka wrodzona neutropenia, zespół Schwachmana-Diamonda, MECOM) lub zespoły predysponujące do MDS/AML (w tym predyspozycje germinalne w genach GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 lub CEBPA). Jeśli szpik kostny ma od 5% do 20% blastów (MDS o wyższym ryzyku), pacjenci są omawiani z zespołem HSCT w celu rozważenia chemioterapii przed HSCT. Jeśli zgoda jest taka, że ​​konieczna jest cytoredukcja przed HSCT, pacjenci kwalifikują się do protokołu CPXSMN.

• Pacjenci muszą mieć stan sprawności odpowiadający punktacji 0, 1 lub 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Karnowskiego dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky'ego dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat.

  • Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

• Ograniczenia dotyczące leków towarzyszących

  • Patrz punkt 4.2.5 lub Załącznik II (do protokołu), aby zapoznać się z ograniczeniami dotyczącymi jednoczesnego stosowania u pacjentów w trakcie leczenia.

• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

  • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR > 70 ml/min/1,73 m^2 lub
  • Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób: Wiek: od 1 do < 2 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: mężczyźni 0,6, kobiety 0,6; Wiek: od 2 do < 6 lat, maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: mężczyźni 0,8, kobiety 0,8; Wiek: od 6 do < 10 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: 1 mężczyzna, 1 kobieta; Wiek: od 10 do < 13 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: mężczyzna 1,2, kobieta 1,2; Wiek: od 13 do < 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: mężczyzna 1,5, kobieta 1,5; Wiek: >16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: mężczyzna 1,7, kobieta 1,4

• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

  • Stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) dla wieku i instytucji. W instytucjach, które nie wykonują oznaczeń bilirubiny bezpośredniej u pacjentów z prawidłowym stężeniem bilirubiny całkowitej, normalna bilirubina całkowita może być wykorzystana jako dowód, że bilirubina bezpośrednia nie przekracza > 1,5 x ULN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x GGN dla wieku i instytucji (chyba że jest to związane z zajęciem białaczki).

• Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:

  • Frakcja skrócenia ≥27% w badaniu echokardiograficznym lub
  • Frakcja wyrzutowa ≥ 50% w angiografii radionuklidowej lub echokardiogramie, oraz
  • Skorygowany odstęp QT (QTcB) < 500 ms

• Funkcja ośrodkowego układu nerwowego zdefiniowana jako:

  • Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i jeśli napady są dobrze kontrolowane
  • Toksyczność OUN ≤ stopnia 2

• Wcześniejsza terapia

  • Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci musieli wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii, HSCT lub radioterapii. Przed włączeniem do badania wszystkie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem musiały ustąpić do stopnia ≤ 2.

    1. Chemioterapia mielosupresyjna: nie mogli otrzymać chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do tego badania (z wyłączeniem hydroksymocznika). Cyto-redukcję za pomocą hydroksymocznika można rozpocząć i kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem CPX-351.
    2. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii sterydami, retinoidami lub lekami hipometylującymi. Uwaga: W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania (tj. przeciwciał monoklonalnych), okres ten musi być przedłużony poza okres, w którym znane są ostre działania niepożądane.
    3. Radioterapia (RT): ≥ 2 tygodnie dla miejscowej paliatywnej RT (mały port); ≥ 6 miesięcy musi upłynąć, jeśli wcześniej wykonano RT czaszkowo-rdzeniową lub jeśli ≥ 50% napromieniowano miednicę; ≥ 6 tygodni musi upłynąć, jeśli inne istotne promieniowanie BM. Uwaga: Pacjenci muszą otrzymać wcześniej napromienianie śródpiersia ≤ niż 13,6 Gy.

    4. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych: Brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi przez co najmniej 4 tygodnie. W przypadku pacjentów po allogenicznym HSCT od HSCT muszą upłynąć ≥ 3 miesiące.

       • Musi otrzymać nie więcej niż 1 wcześniej autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
       • Pacjenci muszą odstawić wszelkie ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne przez co najmniej 2 tygodnie, z wyłączeniem hydrokortyzonu w celu fizjologicznego zastąpienia kortyzolu.

    5. Dooponowa terapia cytotoksyczna:

       • Okres oczekiwania nie jest wymagany w przypadku pacjentów, którzy otrzymali dooponowo cytarabinę, metotreksat i (lub) hydrokortyzon.
       • Od podania liposomalnej cytarabiny (DepoCyte) we wstrzyknięciu dokanałowym musi upłynąć co najmniej 14 dni.

    6. Czynniki wzrostowe:

       • Pacjenci nie mogli otrzymywać hematopoetycznych czynników wzrostu przez 7 dni przed podaniem CPX-351.
       • Pacjenci nie mogli otrzymywać pegfilgrastymu przez 14 dni przed CPX-351.

• choroba HIV

  • Pacjenci ze znaną historią zakażenia wirusem HIV kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe warunki:

    • Brak historii powikłań HIV z wyjątkiem liczby CD4 < 200 komórek/mm^3
    • Brak terapii przeciwretrowirusowej z nakładającą się toksycznością, taką jak mielosupresja
    • Liczba CD4 > 500 komórek/mm3 przed rozpoznaniem nawrotowej AML
    • Miano wirusa HIV poniżej granicy wykrywalności
    • Brak historii HIV opornego na wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART).
• Resztkowy lub nawrotowy lity nowotwór złośliwy

Pacjenci z resztkowym lub nawrotowym litym nowotworem złośliwym (na przykład kostniakomięsak) w momencie rozpoznania sMN nie są wykluczeni z tego badania, a leczenie jest zindywidualizowane, aby zintegrować zarządzanie dwoma nowotworami.

• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z AML de novo (tj. pacjenci kwalifikujący się do badań St. Jude lub pierwszej linii badań AML).

• Pacjenci z którymkolwiek z poniższych:

  • Konstytucyjna trisomia 21 lub z konstytucyjnym mozaicyzmem trisomii chromosomów 21
  • Pacjenci z niedokrwistością Fanconiego (zespół naprawy DNA) lub wrodzoną dyskeratozą (telomeropatia)
  • Choroba Wilsona lub inne zaburzenia metaboliczne związane z miedzią
  • Ostra białaczka o mieszanym fenotypie
  • Nowotwory szpikowe z chromosomem Philadelphia (AML lub CML)
  • ostra białaczka promielocytowa (APL) lub
  • Młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (JMML) i pokrewne zaburzenia RASopatii w fazie przewlekłej.

• Pacjenci, którzy otrzymali równoważniki doksorubicyny ≥ 400 mg/m2 pc. W celu określenia kwalifikowalności do tego protokołu, do określenia równoważników doksorubicyny zostaną użyte następujące mnożniki kardiotoksyczności:

  • Doksorubicyna (odniesienie): 1
  • Daunomycyna: 0,5
  • Epirubicyna: 0,5
  • Idarubicyna: 5
  • Mitoksantron: 10
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek.
• Pacjenci otrzymujący leki stosowane w leczeniu dysfunkcji skurczowej lewej komory.
• Pacjenci z udokumentowaną aktywną, niekontrolowaną infekcją w momencie włączenia do badania.
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zakażeniem HBV i HCV.
• Pacjenci z wcześniejszą alergią na daunorubicynę i (lub) cytarabinę.

• Ciąża i karmienie piersią

  • Pacjentki w ciąży nie kwalifikują się ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach.
  • Kobiety w okresie laktacji, które karmią piersią niemowlę/dziecko
  • Pacjentki w wieku rozrodczym nie kwalifikują się, chyba że uzyskano negatywny wynik testu ciążowego.
  • Aktywne seksualnie pacjentki o potencjale rozrodczym nie kwalifikują się, chyba że wyraziły zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez czas udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki protokołu terapii.