Изучение CPX-351 (VYXEOS) у лиц моложе 22 лет с вторичными миелоидными новообразованиями

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть ≥1 года и < 22 лет на момент включения в исследование.

• У пациента должен быть один из следующих диагнозов:

  • Связанный с лечением МДС/ОМЛ: пациенты с новообразованиями паренхиматозных органов или кроветворной системы, ранее получавшие лечение алкилирующими агентами, ионизирующим излучением, ингибиторами топоизомеразы, антиметаболитами, тиопуринами, микофенолата мофетилом, флударабином и антитубулиновыми агентами (винкристин, винбластин, виндезин, паклитаксел и доцетаксел, обычно в комбинации), у которых развивается МДС или ОМЛ, являются кандидатами для протокола CPXSMN. Если в костном мозге содержится от 5% до 20% бластов (МДС повышенного риска), пациенты обсуждаются с командой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для рассмотрения вопроса о проведении химиотерапии перед ТГСК. Если консенсус заключается в том, что циторедукция перед ТГСК необходима, а кумулятивная доза эквивалента доксорубицина составляет < 400 мг/м2, пациенты подходят для протокола CPXSMN. ИЛИ ЖЕ
  • Вторичный МДС/ОМЛ: пациенты с первичным МДС в стадии трансформации в ОМЛ (рефрактерная цитопения с избытком бластов), приобретенной апластической анемией, переходящей в ОМЛ, миелоидными новообразованиями, возникающими в результате наследственных синдромов недостаточности костного мозга (включая тяжелую врожденную нейтропению, синдром Швахмана-Даймонда, синдром MECOM) или синдромы предрасположенности к МДС/ОМЛ (включая предрасположенность зародышевой линии в генах GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 или CEBPA). Если в костном мозге содержится от 5% до 20% бластов (МДС повышенного риска), пациенты обсуждаются с командой ТГСК для рассмотрения вопроса о проведении химиотерапии перед ТГСК. Если консенсус заключается в том, что циторедукция перед ТГСК необходима, пациенты имеют право на протокол CPXSMN.

• Пациенты должны иметь состояние здоровья, соответствующее шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. Используйте Karnowski для пациентов старше 16 лет и Lansky для пациентов младше 16 лет.

  • Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Ограничения на сопутствующие лекарства

  • См. Раздел 4.2.5 или Приложение II (протокола) для информации об ограничениях сопутствующей терапии для пациентов во время лечения.

• Адекватная функция почек определяется как:

  • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ > 70 мл/мин/1,73 м ^ 2 или
  • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола: Возраст: от 1 до < 2 лет; Максимальный сывороточный креатинин: мужчины 0,6, женщины 0,6; Возраст: от 2 до < 6 лет, максимальный уровень креатинина в сыворотке: мужчины 0,8, женщины 0,8; Возраст: от 6 до < 10 лет; Максимальный сывороточный креатинин: мужчина 1, женщина 1; Возраст: от 10 до < 13 лет; Максимальный сывороточный креатинин: мужчины 1,2, женщины 1,2; Возраст: от 13 до < 16 лет; Максимальный сывороточный креатинин: 1,5 у мужчин, 1,5 у женщин; Возраст: >16 лет; Максимальный сывороточный креатинин: мужчины 1,7, женщины 1,4

• Адекватная функция печени определяется как:

  • Прямой билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста и учреждения. В учреждениях, где не проводят определение прямого билирубина у пациентов с нормальным общим билирубином, нормальный показатель общего билирубина может использоваться как доказательство того, что прямой билирубин не превышает ВГН более чем в 1,5 раза.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN для возраста и учреждения (если это не связано с вовлечением лейкемии).

• Адекватная функция сердца определяется как:

  • Фракция укорочения ≥27% по эхокардиограмме или
  • Фракция выброса ≥ 50% по радионуклидной ангиограмме или эхокардиограмме, и
  • Скорректированный интервал QT (QTcB) < 500 мс

• Функция центральной нервной системы определяется как:

  • Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают противосудорожные препараты и если судороги хорошо контролируются.
  • Токсичность ЦНС ≤ степени 2

• Предшествующая терапия

  • Пациенты должны были оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, ТГСК или лучевой терапии до включения в это исследование. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны были разрешиться до степени ≤ 2 до включения в исследование.

    1. Миелосупрессивная химиотерапия: не должны получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель до включения в это исследование (за исключением гидроксимочевины). Циторедукция с помощью гидроксимочевины может быть начата и продолжена в течение 24 часов до начала введения CPX-351.
    2. Биологические (противоопухолевые средства): не менее 7 дней после завершения терапии стероидами, ретиноидами или гипометилирующими агентами. Примечание: для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие в течение более 7 дней после введения (т. моноклональные антитела), этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении острых нежелательных явлений.
    3. Лучевая терапия (ЛТ): ≥ 2 недель для местной паллиативной ЛТ (малый порт); ≥ 6 месяцев должно пройти, если ранее выполнялась краниоспинальная ЛТ или если ≥ 50% облучения таза; ≥ 6 недель должно пройти, если другое существенное облучение ГМ. Примечание. Пациенты должны получить до облучения средостения ≤ 13,6 Гр.

    4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: отсутствие признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» в течение как минимум 4 недель. Для пациентов с аллогенной ТГСК с момента ТГСК должно пройти ≥ 3 месяцев.

       • Должен получить не более 1 предшествующей аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток.
       • Пациенты должны отказаться от любой системной иммуносупрессивной терапии в течение как минимум 2 недель, за исключением гидрокортизона для физиологического замещения кортизола.

    5. Интратекальная цитотоксическая терапия:

       • Для пациентов, получивших интратекально цитарабин, метотрексат и/или гидрокортизон, периода ожидания не требуется.
       • С момента интратекального введения липосомального цитарабина (DepoCyte) должно пройти не менее 14 дней.

    6. Факторы роста:

       • Пациенты не должны получать гемопоэтические факторы роста в течение 7 дней до CPX-351.
       • Пациенты не должны получать пегфилграстим в течение 14 дней до CPX-351.

• ВИЧ-инфекция

  • Пациенты с известной историей ВИЧ имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим условиям:

    • Отсутствие в анамнезе осложнений ВИЧ, за исключением количества CD4 < 200 клеток/мм^3
    • Отсутствие антиретровирусной терапии с перекрывающейся токсичностью, такой как миелосупрессия
    • Количество CD4 > 500 клеток/мм3 до постановки диагноза рецидива ОМЛ
    • Вирусная нагрузка ВИЧ ниже предела обнаружения
    • Отсутствие в анамнезе ВИЧ-резистентности к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
• Остаточное или рецидивирующее солидное злокачественное новообразование

Пациенты с резидуальной или рецидивирующей солидной опухолью (например, остеосаркомой) на момент постановки диагноза sMN не исключаются из этого исследования, и лечение индивидуализируется для интеграции лечения двух злокачественных новообразований.

• Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Пациенты с ОМЛ de novo (т. е. пациенты, имеющие право на участие в исследованиях St. Jude или передовых исследованиях ОМЛ).

• Пациенты с любым из следующего:

  • Конституциональная трисомия 21 или конституциональный мозаицизм трисомии 21 хромосомы
  • Пациенты с анемией Фанкони (синдром репарации ДНК) или врожденным дискератозом (теломеропатия)
  • Болезнь Вильсона или другие нарушения обмена веществ, связанные с медью.
  • Смешанный фенотип острого лейкоза
  • Миелоидные новообразования с положительной филадельфийской хромосомой (ОМЛ или ХМЛ)
  • Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) или
  • Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) и связанные с ним расстройства РАСопатия в хронической фазе.

• Пациенты, получившие эквиваленты доксорубицина в дозе ≥ 400 мг/м^2. В целях определения приемлемости для этого протокола будут использоваться следующие множители кардиотоксичности для определения эквивалентов доксорубицина:

  • Доксорубицин (эталон): 1
  • Дауномицин: 0,5
  • Эпирубицин: 0,5
  • Идарубицин: 5
  • Митоксантрон: 10
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат.
• Пациенты, получающие препараты для лечения систолической дисфункции левого желудочка.
• Пациенты с подтвержденной активной неконтролируемой инфекцией на момент включения в исследование.
• Пациенты с известными активными инфекциями HBV и HCV.
• Пациенты с предшествующей аллергией на даунорубицин и/или цитарабин.

• Беременность и кормление грудью

  • Пациенты женского пола, которые беременны, неприемлемы из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, как показано в исследованиях на животных/человеке.
  • Кормящие женщины, кормящие грудью младенца/ребенка
  • Женщины-пациенты детородного возраста не имеют права, если не получен отрицательный результат теста на беременность.
  • Сексуально активные пациенты с репродуктивным потенциалом не подходят, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции на время своего участия в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы протокольной терапии.