A CPX-351 (VYXEOS) vizsgálata 22 évnél fiatalabb, másodlagos mieloid daganatos egyéneknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek ≥1 évesnek és <22 évesnek kell lenniük a felvétel időpontjában.

• A betegnek az alábbi diagnózisok egyikével kell rendelkeznie:

  • Kezeléssel összefüggő MDS/AML: szilárd szervi vagy vérképzőszervi daganatos betegek, akiket korábban alkilezőszerekkel, ionizáló sugárzással, topoizomeráz-gátlókkal, antimetabolitokkal, tiopurinokkal, mikofenolát-mofetil-, fludarabin- és tubulinellenes szerekkel (vinkrisztin, vinblasztin, vindezin, vinblasztin, vindezin) kezeltek. docetaxel általában kombinációban), akiknél MDS vagy AML alakul ki, a CPXSMN protokoll jelöltjei. Ha a csontvelőben 5% és 20% közötti blasztok vannak (magasabb kockázatú MDS), a betegeket megbeszélik a hematopoietikus őssejt-transzplantációs (HSCT) csoporttal, hogy megfontolják, hogy a HSCT előtt kemoterápiát kapjanak. Ha a konszenzus az, hogy a HSCT előtt citorukcióra van szükség, és a doxorubicin-ekvivalens kumulatív dózisa < 400 mg/m2, a betegek jogosultak a CPXSMN protokollra. VAGY
  • Másodlagos MDS/AML: Primer MDS-ben szenvedő betegek AML-be való átalakulásban (refrakter cytopenia blaszttöbblettel), szerzett aplasztikus anaemia, amely AML-be fejlődik, öröklött csontvelő-elégtelenség szindrómákból eredő myeloid neoplazmák (beleértve a súlyos veleszületett neutropéniát, Schwachman-Diamond szindrómát, MECOM szindróma) vagy MDS/AML hajlamszindrómák (beleértve a csíravonal hajlamot a GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 vagy CEBPA génekben). Ha a csontvelőben 5% és 20% közötti blasztok (magasabb kockázatú MDS) vannak, a betegeket megbeszélik a HSCT csapattal, hogy fontolóra vegyék a kemoterápiát a HSCT előtt. Ha a konszenzus az, hogy a HSCT előtt citoredukcióra van szükség, a betegek jogosultak a CPXSMN protokollra.

• A betegek teljesítménystátuszának meg kell felelnie a keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) 0, 1 vagy 2 pontszámának. 16 évesnél idősebb betegeknél a Karnowskit, 16 évesnél fiatalabb betegeknél a Lansky-t kell használni.

  • Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek korlátozása

  • Lásd a 4.2.5 szakaszt vagy a II. függeléket (a protokoll) a betegek egyidejű terápiás korlátozásaival kapcsolatban a kezelés alatt.

• A megfelelő vesefunkció meghatározása:

  • Kreatinin clearance vagy radioizotóp GFR > 70 ml/perc/1,73 m^2, vagy
  • A szérum kreatininszint az életkor/nem alapján, az alábbiak szerint: Életkor: 1 és < 2 év; Maximális szérum kreatinin: férfi 0,6, nő 0,6; Életkor: 2 és < 6 év, Maximális szérum kreatinin: férfi 0,8, nő 0,8; Életkor: 6 és < 10 év között; Maximális szérum kreatinin: férfi 1, nő 1; Életkor: 10 és < 13 év között; Maximális szérum kreatinin: férfi 1,2, nő 1,2; Életkor: 13 és < 16 év között; Maximális szérum kreatinin: férfi 1,5, nő 1,5; Életkor: >16 év; Maximális szérum kreatinin: férfi 1,7, nő 1,4

• A megfelelő májfunkció meghatározása:

  • Direkt bilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) az életkor és az intézmény szerint. Azokban az intézményekben, amelyek nem kapnak direkt bilirubint a normál összbilirubinnel rendelkező betegeknél, a normál összbilirubin használható annak bizonyítékaként, hogy a direkt bilirubin nem haladja meg az ULN 1,5-szeresét.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN az életkor és az intézmény szerint (kivéve, ha ez a leukémiás érintettséggel kapcsolatos).

• Megfelelő szívműködés meghatározása:

  • ≥27%-os rövidülő frakció echokardiogram alapján, ill
  • ≥ 50%-os kilökődési frakció radionuklid angiogram vagy echokardiogram alapján, és
  • Korrigált QT (QTcB) intervallum < 500 msec

• A központi idegrendszer funkciója:

  • A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha görcsoldókat szednek, és ha a rohamok jól kontrolláltak
  • CNS toxicitás ≤ 2. fokozat

• Előzetes terápia

  • A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden korábbi kemoterápia, immunterápia, HSCT vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának. Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak ≤ 2. fokozatra kell megszűnnie a beiratkozás előtt.

    1. Mieloszupresszív kemoterápia: Nem részesülhet mieloszuppresszív kemoterápiában a vizsgálatba való belépéstől számított 3 héten belül (kivéve a hidroxi-karbamidot). A hidroxi-karbamiddal végzett cito-redukció elindítható és a CPX-351 megkezdése előtt 24 óráig folytatható.
    2. Biológiai (neoplasztikus szerek): Legalább 7 nappal a szteroidokkal, retinoidokkal vagy hipometilező szerekkel végzett kezelés befejezése óta. Megjegyzés: Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordulnak elő a beadást követő 7 napon túl (pl. monoklonális antitestek), ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt akut nemkívánatos események előfordulása ismert.
    3. Sugárterápia (RT): ≥ 2 hét helyi palliatív RT esetén (kis port); ≥ 6 hónapnak kell eltelnie, ha korábbi craniospinalis RT, vagy ha a medence ≥ 50%-a besugárzott; ≥ 6 hétnek kell eltelnie, ha egyéb jelentős BM-sugárzást kapott. Megjegyzés: A betegeknek ≤ 13,6 Gy-nél nagyobb sugárzást kell kapniuk a mediastinum előtt.

    4. Hematopoietikus őssejt-transzplantáció: Legalább 4 hétig nincs bizonyíték aktív graft vs. host betegségre. Az allogén HSCT-betegeknél ≥ 3 hónapnak kell eltelnie a HSCT óta.

       • Korábban legfeljebb 1 autológ vagy allogén őssejt-transzplantációt kapott.
       • A betegeknek legalább 2 hétig ki kell zárniuk minden szisztémás immunszuppresszív kezelést, kivéve a fiziológiás kortizolpótláshoz szükséges hidrokortizont.

    5. Intratekális citotoxikus terápia:

       • Nincs szükség várakozási időre azoknál a betegeknél, akik intratekális citarabint, metotrexátot és/vagy hidrokortizont kaptak.
       • Legalább 14 napnak el kell telnie a liposzómás citarabin (DepoCyte) intratekális injekció formájában történő beadása óta.

    6. Növekedési tényezők:

       • A betegek nem kaptak hematopoietikus növekedési faktorokat a CPX-351 előtt 7 napig.
       • A betegek nem kaphatnak pegfilgrasztimot a CPX-351 előtt 14 napig.

• HIV-betegség

  • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében ismert HIV-fertőzöttek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi feltételek mindegyikének:

    • A kórelőzményben nem fordult elő HIV-szövődmény, kivéve, ha a CD4-szám < 200 sejt/mm^3
    • Nincs antiretrovirális terápia átfedő toxicitással, például mieloszuppresszióval
    • CD4-szám > 500 sejt/mm3 a kiújult AML diagnózisa előtt
    • A HIV-vírus terhelés a kimutathatósági határ alatt van
    • A kórelőzményben nem szerepel rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) rezisztens HIV
• Residuális vagy kiújult szilárd rosszindulatú daganat

Az sMN diagnosztizálása idején reziduális vagy kiújult szolid rosszindulatú daganatban (például osteosarcomában) szenvedő betegeket nem zárják ki ebből a vizsgálatból, és a kezelést a két rosszindulatú daganat kezelésének integrálása érdekében személyre szabják.

• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia.

Kizárási kritériumok:

• De novo AML-ben szenvedő betegek (azaz olyan betegek, akik jogosultak St. Jude vagy frontline AML-vizsgálatokra).

• Az alábbiak bármelyikében szenvedő betegek:

  • 21-es alkotmányos triszómia vagy a 21-es kromoszóma-triszómia alkotmányos mozaikossága
  • Fanconi vérszegénységben (DNS-javító szindróma) vagy veleszületett dyskeratosisban (telomeropathiában) szenvedő betegek
  • Wilson-kór vagy más, rézzel kapcsolatos anyagcserezavarok
  • Vegyes fenotípusú akut leukémia
  • Philadelphia kromoszóma-pozitív mieloid neoplazmák (AML vagy CML)
  • Akut promielocitás leukémia (APL), ill
  • Juvenilis myelomonocytás leukémia (JMML) és a kapcsolódó RASopathia rendellenességek krónikus fázisban.

• Azok a betegek, akik ≥ 400 mg/m^2 doxorubicin egyenértéket kaptak. Az e protokollra való alkalmasság meghatározása céljából a következő kardiotoxicitási szorzókat kell használni a doxorubicin-ekvivalensek meghatározásához:

  • Doxorubicin (referencia): 1
  • Daunomicin: 0,5
  • Epirubicin: 0,5
  • Idarubicin: 5
  • Mitoxantron: 10
• Olyan betegek, akik jelenleg egy másik vizsgálati gyógyszert kapnak.
• A bal kamrai szisztolés diszfunkció kezelésére gyógyszereket kapó betegek.
• Dokumentált aktív, kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek a vizsgálatba való belépés időpontjában.
• Ismert aktív HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek.
• Olyan betegek, akik korábban allergiásak voltak daunorubicinre és/vagy citarabinra.

• Terhesség és szoptatás

  • A terhes nőbetegek nem jogosultak a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, amint azt az állatokon/embereken végzett vizsgálatok is megfigyelték.
  • Szoptató nőstények, akik csecsemőt/gyermeket szoptatnak
  • Fogamzóképes nőbetegek csak akkor vehetők igénybe, ha negatív terhességi teszt eredménye.
  • A reproduktív potenciállal rendelkező szexuálisan aktív betegek csak akkor jogosultak a részvételre, ha beleegyeztek, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálatban való részvételük idejére és legalább 6 hónapig a protokollterápia utolsó adagját követően.