Undersøgelse af CPX-351 (VYXEOS) hos individer < 22 år med sekundære myeloide neoplasmer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være ≥1 år og < 22 år på indskrivningstidspunktet.

• Patienten skal have en af ​​følgende diagnoser:

  • Behandlingsrelateret MDS/AML: Patienter med faste organer eller hæmatopoietiske neoplasmer tidligere behandlet med alkylerende midler, ioniserende stråling, topoisomerasehæmmere, antimetabolitter, thiopuriner, mycophenolatmofetil, fludarabin og antitubulinmidler (vincristin, vindesblastin, ogaxel docetaxel normalt i kombination), som udvikler MDS eller AML, er kandidater til CPXSMN-protokollen. Hvis knoglemarven har mellem 5 % og 20 % blaster (højrisiko MDS), diskuteres patienterne med hæmatopoietisk stamcelletransplantationsteam (HSCT) for at overveje at modtage kemoterapi før HSCT. Hvis konsensus er, at cytoreduktion før HSCT er nødvendig, og den kumulative dosis af doxorubicin-ækvivalent er < 400 mg/m2, er patienter kvalificerede til CPXSMN-protokollen. ELLER
  • Sekundær MDS/AML: Patienter med primær MDS i transformation til AML (refraktær cytopeni med et overskud af blaster), erhvervet aplastisk anæmi, der udvikler sig til AML, myeloide neoplasmer opstået fra arvelige knoglemarvssvigtsyndromer (inklusive svær medfødt neutropeni, Schwachman-Diamond syndrom MECOM-syndrom) eller MDS/AML-prædispositionssyndromer (herunder kimlinjeprædisposition i GATA2-, RUNX1-, SAMD9/SAMD9L-, ERCC6L2-, NF1-, ETV6-, ANKRD26-, ERCC6L2-, TP53- eller CEBPA-gener). Hvis knoglemarven har mellem 5 % og 20 % blaster (højrisiko MDS), diskuteres patienterne med HSCT-teamet for at overveje at modtage kemoterapi før HSCT. Hvis konsensus er, at cytoreduktion før HSCT er nødvendig, er patienterne berettigede til CPXSMN-protokollen.

• Patienter skal have en præstationsstatus svarende til en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0, 1 eller 2. Brug Karnowski til patienter > 16 år og Lansky til patienter ≤16 år.

  • Bemærk: Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

• Begrænsninger af samtidig medicinering

  • Se afsnit 4.2.5 eller bilag II (i protokollen) for begrænsninger af samtidig behandling for patienter under behandling.

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR > 70 ml/min/1,73 m^2, eller
  • Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger: Alder: 1 til < 2 år; Maksimal serumkreatinin: Mand 0,6, Kvinde 0,6; Alder: 2 til < 6 år, Maksimal serumkreatinin: Mand 0,8, Kvinde 0,8; Alder: 6 til < 10 år; Maksimal serumkreatinin: Mand 1, Kvinde 1; Alder: 10 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin: Mand 1,2, Kvinde 1,2; Alder: 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin: Mand 1,5, Kvinde 1,5; Alder: >16 år; Maksimal serumkreatinin: Mand 1,7, kvinde 1,4

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

  • Direkte bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) for alder og institution. På institutioner, der ikke opnår et direkte bilirubin hos patienter med et normalt totalbilirubin, kan et normalt totalbilirubin bruges som dokumentation for, at det direkte bilirubin ikke er > 1,5 x ULN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN for alder og institution (medmindre det er relateret til leukæmipåvirkning).

• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

  • Afkortningsfraktion på ≥27% ved ekkokardiogram, eller
  • Udstødningsfraktion på ≥ 50 % ved radionuklidangiogram eller ekkokardiogram, og
  • Korrigeret QT (QTcB) interval < 500 msek

• Centralnervesystemets funktion defineret som:

  • Patienter med anfaldsforstyrrelse kan blive indskrevet, hvis de får antikonvulsiva, og hvis anfaldene er velkontrollerede
  • CNS-toksicitet ≤ Grad 2

• Forudgående terapi

  • Patienter skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi, HSCT eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse. Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være forsvundet til ≤ grad 2 før tilmelding.

    1. Myelosuppressiv kemoterapi: Må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger efter indtræden i denne undersøgelse (eksklusive hydroxyurinstof). Cyto-reduktion med hydroxyurinstof kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før starten af ​​CPX-351.
    2. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter afslutning af behandling med steroider, retinoider eller hypomethylerende midler. Bemærk: For midler, der har kendte bivirkninger, der forekommer mere end 7 dage efter administration (dvs. monoklonale antistoffer), skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor akutte bivirkninger vides at forekomme.
    3. Strålebehandling (RT): ≥ 2 uger for lokal palliativ RT (lille port); ≥ 6 måneder skal være forløbet ved forudgående kraniospinal RT eller hvis ≥ 50 % stråling af bækken; ≥ 6 uger skal være gået, hvis anden væsentlig BM-stråling. Bemærk: Patienter skal have modtaget ≤ end 13,6 Gy forud for stråling til mediastinum.

    4. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation: Ingen tegn på aktiv graft vs. værtssygdom i mindst 4 uger. For allogene HSCT-patienter skal der være gået ≥ 3 måneder siden HSCT.

       • Må ikke have modtaget mere end 1 tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantation.
       • Patienter skal have fri for al systemisk immunsuppressiv behandling i mindst 2 uger, undtagen hydrocortison til fysiologisk kortisolerstatning.

    5. Intratekal cytotoksisk behandling:

       • Der kræves ingen ventetid for patienter, der har fået intratekal cytarabin, methotrexat og/eller hydrocortison.
       • Der skal være gået mindst 14 dage siden modtagelse af liposomalt cytarabin (DepoCyte) ved intratekal injektion.

    6. Vækstfaktorer:

       • Patienter må ikke have modtaget hæmatopoietiske vækstfaktorer i 7 dage før CPX-351.
       • Patienter må ikke have fået pegfilgrastim i 14 dage før CPX-351.

• HIV sygdom

  • Patienter med en kendt anamnese med HIV er kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende betingelser:

    • Ingen historie med HIV-komplikationer med undtagelse af CD4-tal < 200 celler/mm^3
    • Ingen antiretroviral behandling med overlappende toksicitet såsom myelosuppression
    • CD4-tal > 500 celler/mm3 før diagnosen recidiverende AML
    • HIV viral belastning under detektionsgrænsen
    • Ingen historie med højaktiv antiretroviral behandling (HAART)-resistent HIV
• Residual eller recidiverende solid malignitet

Patienter med tilbageværende eller recidiverende solid malignitet (f.eks. osteosarkom) på tidspunktet for diagnosticering af sMN er ikke udelukket fra dette forsøg, og behandlingen er individualiseret til at integrere behandlingen af ​​de to maligne sygdomme.

• Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med de novo AML (dvs. patienter, der er kvalificerede til St. Jude eller frontline AML-forsøg).

• Patienter med nogen af ​​følgende:

  • Konstitutionel trisomi 21 eller med konstitutionel mosaicisme af kromosomtrisomi 21
  • Patienter med Fanconi-anæmi (DNA-reparationssyndrom) eller dyseratosis congenita (telomeropati)
  • Wilsons sygdom eller andre kobber-relaterede metaboliske lidelser
  • Blandet fænotype akut leukæmi
  • Philadelphia kromosom-positive myeloide neoplasmer (AML eller CML)
  • Akut promyelocytisk leukæmi (APL), eller
  • Juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML) og relaterede RASopati-lidelser i kronisk fase.

• Patienter, der har fået ≥ 400 mg/m^2 doxorubicinækvivalenter. Med henblik på at bestemme berettigelse til denne protokol vil følgende kardiotoksicitetsmultiplikatorer blive brugt til at bestemme doxorubicin-ækvivalenter:

  • Doxorubicin (reference): 1
  • Daunomycin: 0,5
  • Epirubicin: 0,5
  • Idarubicin: 5
  • Mitoxantron: 10
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel.
• Patienter, der modtager medicin til behandling af venstre ventrikel systolisk dysfunktion.
• Patienter med dokumenteret aktiv, ukontrolleret infektion på tidspunktet for studiestart.
• Patienter med kendte aktive HBV- og HCV-infektioner.
• Patienter med tidligere allergi over for daunorubicin og/eller cytarabin.

• Graviditet og amning

  • Kvindelige patienter, der er gravide, er ikke kvalificerede på grund af risikoen for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg.
  • Ammende kvinder, der ammer et spædbarn/barn
  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er ikke berettigede, medmindre et negativt graviditetstestresultat er opnået.
  • Seksuelt aktive patienter med reproduktionspotentiale er ikke berettigede, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode under varigheden af ​​deres undersøgelsesdeltagelse og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af protokolbehandling.