Estudo de CPX-351 (VYXEOS) em indivíduos < 22 anos com neoplasias mielóides secundárias

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter ≥1 ano e < 22 anos de idade no momento da inscrição.

• O paciente deve ter um dos seguintes diagnósticos:

  • SMD/LMA relacionada ao tratamento: Pacientes com neoplasias hematopoiéticas ou de órgãos sólidos previamente tratados com agentes alquilantes, radiação ionizante, inibidores da topoisomerase, antimetabólitos, tiopurinas, micofenolato de mofetil, fludarabina e agentes antitubulínicos (vincristina, vinblastina, vindesina, paclitaxel e docetaxel geralmente em combinação), que desenvolvem MDS ou AML são candidatos ao protocolo CPXSMN. Se a medula óssea tiver entre 5% e 20% de blastos (SMD de alto risco), os pacientes são discutidos com a equipe de transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) para considerar a possibilidade de receber quimioterapia antes do HSCT. Se o consenso for de que a citorredução antes do TCTH é necessária e a dose cumulativa de equivalente de doxorrubicina for < 400 mg/m2, os pacientes são elegíveis para o protocolo CPXSMN. OU
  • SMD/AML secundária: Pacientes com SMD primária em transformação para AML (citopenia refratária com excesso de blastos), anemia aplástica adquirida evoluindo para AML, neoplasias mielóides decorrentes de síndromes hereditárias de insuficiência da medula óssea (incluindo neutropenia congênita grave, síndrome de Schwachman-Diamond, síndrome MECOM) ou síndromes de predisposição MDS/AML (incluindo predisposição germinativa nos genes GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 ou CEBPA). Se a medula óssea tiver entre 5% e 20% de blastos (SMD de alto risco), os pacientes são discutidos com a equipe de TCTH para considerar a possibilidade de receber quimioterapia antes do TCTH. Se for consenso que a citorredução antes do TCTH é necessária, os pacientes são elegíveis para o protocolo CPXSMN.

• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente a uma pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnowski para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes ≤16 anos de idade.

  • Nota: Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Restrições de medicamentos concomitantes

  • Consulte a Seção 4.2.5 ou Apêndice II (do protocolo) para restrições de terapia concomitante para pacientes durante o tratamento.

• Função renal adequada definida como:

  • Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR > 70 mL/min/1,73 m^2, ou
  • Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma: Idade: 1 a < 2 anos; Creatinina Sérica Máxima: Masculino 0,6, Feminino 0,6; Idade: 2 a < 6 anos, Creatinina sérica máxima: Masculino 0,8, Feminino 0,8; Idade: 6 a < 10 anos; Creatinina Sérica Máxima: Masculino 1, Feminino 1; Idade: 10 a < 13 anos; Creatinina Sérica Máxima: Masculino 1.2, Feminino 1.2; Idade: 13 a < 16 anos; Creatinina Sérica Máxima: Masculino 1,5, Feminino 1,5; Idade: >16 anos; Creatinina Sérica Máxima: Masculino 1.7, Feminino 1.4

• Função hepática adequada definida como:

  • Bilirrubina direta ≤1,5 ​​x limite superior da normalidade (LSN) para idade e instituição. Em instituições que não obtêm bilirrubina direta em pacientes com bilirrubina total normal, uma bilirrubina total normal pode ser usada como prova de que a bilirrubina direta não é > 1,5 x LSN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x LSN para idade e instituição (a menos que esteja relacionado ao envolvimento leucêmico).

• Função cardíaca adequada definida como:

  • Fração de encurtamento de ≥27% por ecocardiograma, ou
  • Fração de ejeção de ≥ 50% por angiografia com radionuclídeo ou ecocardiograma, e
  • Intervalo QT corrigido (QTcB) < 500 ms

• Função do sistema nervoso central definida como:

  • Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes e se as convulsões estiverem bem controladas
  • Toxicidade do SNC ≤ Grau 2

• Terapia prévia

  • Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias, HSCT ou radioterapia anteriores antes de entrarem neste estudo. Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ter resolvido para ≤ Grau 2 antes da inscrição.

    1. Quimioterapia mielossupressora: Não deve ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a entrada neste estudo (excluindo hidroxiureia). A citorredução com hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início do CPX-351.
    2. Biológicos (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com esteróides, retinóides ou agentes hipometilantes. Nota: Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração (ou seja, anticorpos monoclonais), este período deve ser estendido além do tempo durante o qual eventos adversos agudos são conhecidos.
    3. Radioterapia (RT): ≥ 2 semanas para RT paliativa local (pequena porta); ≥ 6 meses devem ter decorrido se RT cranioespinhal anterior ou se ≥ 50% de radiação da pelve; ≥ 6 semanas devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da BM. Observação: os pacientes devem ter recebido ≤ 13,6 Gy de radiação prévia no mediastino.

    4. Transplante de células-tronco hematopoiéticas: Nenhuma evidência de enxerto ativo contra doença do hospedeiro por pelo menos 4 semanas. Para pacientes com TCTH alogênico, ≥ 3 meses devem ter se passado desde o TCTH.

       • Deve ter recebido no máximo 1 transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
       • Os pacientes devem interromper toda a terapia imunossupressora sistêmica por pelo menos 2 semanas, excluindo hidrocortisona para reposição fisiológica de cortisol.

    5. Terapia citotóxica intratecal:

       • Nenhum período de espera é necessário para pacientes que receberam citarabina intratecal, metotrexato e/ou hidrocortisona.
       • Pelo menos 14 dias devem ter se passado desde o recebimento de citarabina lipossomal (DepoCyte) por injeção intratecal.

    6. Fatores de crescimento:

       • Os pacientes não devem ter recebido fatores de crescimento hematopoiéticos por 7 dias antes do CPX-351.
       • Os pacientes não devem ter recebido pegfilgrastim por 14 dias antes do CPX-351.

• doença HIV

  • Pacientes com histórico conhecido de HIV são elegíveis se atenderem a todas as seguintes condições:

    • Sem história de complicações do HIV, exceto contagem de CD4 < 200 células/mm^3
    • Nenhuma terapia antirretroviral com toxicidade sobreposta, como mielossupressão
    • Contagem de CD4 > 500 células/mm3 antes do diagnóstico de recidiva de LMA
    • Cargas virais do HIV abaixo do limite de detecção
    • Sem história de HIV resistente à terapia antirretroviral altamente ativa (HAART)
• Malignidade sólida residual ou recidivante

Pacientes com malignidade sólida residual ou recidivante (por exemplo, osteossarcoma) no momento do diagnóstico de sMN não são excluídos deste estudo e o tratamento individualizado para integrar o manejo das duas malignidades.

• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes com AML de novo (ou seja, pacientes elegíveis para testes St. Jude ou AML de linha de frente).

• Pacientes com qualquer um dos seguintes:

  • Trissomia constitucional do cromossomo 21 ou com mosaicismo constitucional da trissomia do cromossomo 21
  • Pacientes com anemia de Fanconi (síndrome de reparo do DNA) ou disceratose congênita (telomeropatia)
  • Doença de Wilson ou outros distúrbios metabólicos relacionados ao cobre
  • Leucemia aguda de fenótipo misto
  • Neoplasias mieloides com cromossomo Filadélfia positivo (AML ou CML)
  • Leucemia promielocítica aguda (LPA) ou
  • Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) e distúrbios RASopatia relacionados em fase crônica.

• Pacientes que receberam ≥ 400 mg/m^2 equivalentes de doxorrubicina. Para fins de determinação da elegibilidade para este protocolo, os seguintes multiplicadores de cardiotoxicidade serão usados ​​para determinar os equivalentes de doxorrubicina:

  • Doxorrubicina (referência): 1
  • Daunomicina: 0,5
  • Epirrubicina: 0,5
  • Idarrubicina: 5
  • Mitoxantrona: 10
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental.
• Pacientes recebendo medicamentos para tratamento da disfunção sistólica do ventrículo esquerdo.
• Pacientes com infecção documentada ativa e não controlada no momento da entrada no estudo.
• Pacientes com infecções ativas por HBV e HCV conhecidas.
• Pacientes com alergia prévia à daunorrubicina e/ou citarabina.

• Gravidez e amamentação

  • Pacientes do sexo feminino grávidas não são elegíveis devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos em animais/humanos.
  • Mulheres lactantes que estão amamentando um bebê/criança
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não são elegíveis, a menos que um resultado de teste de gravidez negativo tenha sido obtido.
  • Pacientes sexualmente ativas com potencial reprodutivo não são elegíveis, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante sua participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose da terapia de protocolo.