Étude du CPX-351 (VYXEOS) chez les personnes < 22 ans atteintes de néoplasmes myéloïdes secondaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir ≥ 1 an et < 22 ans au moment de l'inscription.

• Le patient doit avoir l'un des diagnostics suivants :

  • SMD/LAM liés au traitement : patients atteints de néoplasmes d'organes solides ou hématopoïétiques traités antérieurement par des agents alkylants, des rayonnements ionisants, des inhibiteurs de la topoisomérase, des antimétabolites, des thiopurines, du mycophénolate mofétil, de la fludarabine et des agents anti-tubuline (vincristine, vinblastine, vindésine, paclitaxel et docétaxel généralement en association), qui développent un SMD, ou une LAM sont candidats au protocole CPXSMN. Si la moelle osseuse contient entre 5 % et 20 % de blastes (SMD à haut risque), les patients sont discutés avec l'équipe de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour envisager de recevoir une chimiothérapie avant la GCSH. Si le consensus est que la cytoréduction avant GCSH est nécessaire, et que la dose cumulée d'équivalent doxorubicine est < 400 mg/m2, les patients sont éligibles au protocole CPXSMN. OU ALORS
  • SMD/LAM secondaire : patients atteints de SMD primaire en transformation en LAM (cytopénie réfractaire avec excès de blastes), d'anémie aplasique acquise évoluant en LAM, de néoplasmes myéloïdes résultant de syndromes héréditaires d'insuffisance médullaire (dont neutropénie congénitale sévère, syndrome de Schwachman-Diamond, syndrome MECOM) ou les syndromes de prédisposition à MDS/AML (y compris la prédisposition germinale dans les gènes GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 ou CEBPA). Si la moelle osseuse contient entre 5 % et 20 % de blastes (SMD à haut risque), les patients sont discutés avec l'équipe de GCSH pour envisager de recevoir une chimiothérapie avant la GCSH. Si le consensus est que la cytoréduction avant HSCT est nécessaire, les patients sont éligibles pour le protocole CPXSMN.

• Les patients doivent avoir un indice de performance correspondant à un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2. Utiliser Karnowski pour les patients > 16 ans et Lansky pour les patients ≤ 16 ans.

  • Remarque : Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• Restrictions de médicaments concomitants

  • Voir la section 4.2.5 ou l'annexe II (du protocole) pour les restrictions de thérapie concomitante pour les patients pendant le traitement.

• Fonction rénale adéquate définie comme :

  • Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique > 70 mL/min/1,73 m^2, ou
  • Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit : Âge : 1 à < 2 ans ; Créatinine sérique maximale : Homme 0,6, Femme 0,6 ; Âge : 2 à < 6 ans, Créatinine sérique maximale : Homme 0,8, Femme 0,8 ; Âge : 6 à < 10 ans ; Créatinine sérique maximale : Homme 1, Femme 1 ; Âge : 10 à < 13 ans ; Créatinine sérique maximale : Homme 1,2, Femme 1,2 ; Âge : 13 à < 16 ans ; Créatinine sérique maximale : Homme 1,5, Femme 1,5 ; Âge : >16 ans ; Créatinine sérique maximale : Homme 1,7, Femme 1,4

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  • Bilirubine directe ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge et l'établissement. Dans les établissements qui n'obtiennent pas de bilirubine directe chez les patients ayant une bilirubine totale normale, une bilirubine totale normale peut être utilisée comme preuve que la bilirubine directe n'est pas > 1,5 x la LSN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x LSN pour l'âge et l'établissement (sauf si cela est lié à une atteinte leucémique).

• Fonction cardiaque adéquate définie comme :

  • Fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme, ou
  • Fraction d'éjection ≥ 50 % par angiographie ou échocardiogramme radionucléide, et
  • Intervalle QT corrigé (QTcB) < 500 ms

• Fonction du système nerveux central définie comme :

  • Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils prennent des anticonvulsivants et si les crises sont bien contrôlées
  • Toxicité sur le SNC ≤ Grade 2

• Traitement antérieur

  • Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie, HSCT ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude. Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent avoir résolu à ≤ Grade 2 avant l'inscription.

    1. Chimiothérapie myélosuppressive : Ne doit pas avoir reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'entrée dans cette étude (à l'exclusion de l'hydroxyurée). La cytoréduction avec l'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du CPX-351.
    2. Biologique (agent anti-néoplasique) : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec des stéroïdes, des rétinoïdes ou des agents hypométhylants. Remarque : Pour les agents qui ont connu des effets indésirables survenus au-delà de 7 jours après l'administration (c.-à-d. anticorps monoclonaux), cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables aigus sont connus.
    3. Radiothérapie (RT) : ≥ 2 semaines pour la RT palliative locale (petit port) ; ≥ 6 mois doivent s'être écoulés si RT craniospinale antérieure ou si ≥ 50 % de rayonnement du bassin ; ≥ 6 semaines doivent s'être écoulées si d'autres radiations substantielles de BM. Remarque : Les patients doivent avoir reçu ≤ 13,6 Gy avant une radiothérapie du médiastin.

    4. Greffe de cellules souches hématopoïétiques : aucun signe de réaction active du greffon contre l'hôte pendant au moins 4 semaines. Pour les patients GCSH allogéniques, ≥ 3 mois doivent s'être écoulés depuis la GCSH.

       • Ne doit pas avoir reçu plus d'une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques.
       • Les patients doivent arrêter tout traitement immunosuppresseur systémique pendant au moins 2 semaines, à l'exclusion de l'hydrocortisone pour le remplacement physiologique du cortisol.

    5. Thérapie cytotoxique intrathécale :

       • Aucune période d'attente n'est requise pour les patients ayant reçu de la cytarabine, du méthotrexate et/ou de l'hydrocortisone par voie intrathécale.
       • Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la réception de la cytarabine liposomale (DepoCyte) par injection intrathécale.

    6. Facteurs de croissance:

       • Les patients ne doivent pas avoir reçu de facteurs de croissance hématopoïétiques pendant 7 jours avant le CPX-351.
       • Les patients ne doivent pas avoir reçu de pegfilgrastim pendant 14 jours avant CPX-351.

• Maladie du VIH

  • Les patients ayant des antécédents connus de VIH sont éligibles s'ils remplissent toutes les conditions suivantes :

    • Aucun antécédent de complications du VIH à l'exception d'un nombre de CD4 < 200 cellules/mm^3
    • Pas de traitement antirétroviral avec une toxicité chevauchante telle que la myélosuppression
    • Numération des CD4 > 500 cellules/mm3 avant le diagnostic de LAM récidivante
    • Charges virales du VIH inférieures à la limite de détection
    • Aucun antécédent de VIH résistant à la thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
• Malignité solide résiduelle ou récidivante

Les patients présentant une tumeur maligne solide résiduelle ou récidivante (par exemple ostéosarcome) au moment du diagnostic de sMN ne sont pas exclus de cet essai et le traitement individualisé pour intégrer la prise en charge des deux tumeurs malignes.

• Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de LAM de novo (c'est-à-dire patients éligibles aux essais St. Jude ou de première ligne sur la LAM).

• Patients présentant l'un des éléments suivants :

  • Trisomie 21 constitutionnelle ou avec mosaïcisme constitutionnel de la trisomie chromosomique 21
  • Patients atteints d'anémie de Fanconi (syndrome de réparation de l'ADN) ou de dyskératose congénitale (téloméropathie)
  • Maladie de Wilson ou autres troubles métaboliques liés au cuivre
  • Leucémie aiguë de phénotype mixte
  • Tumeurs myéloïdes à chromosome Philadelphie positif (LAM ou LMC)
  • Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), ou
  • La leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML) et les troubles de la RASopathie associés en phase chronique.

• Patients ayant reçu ≥ 400 mg/m^2 équivalents de doxorubicine. Aux fins de déterminer l'admissibilité à ce protocole, les multiplicateurs de cardiotoxicité suivants seront utilisés pour déterminer les équivalents de doxorubicine :

  • Doxorubicine (référence) : 1
  • Daunomycine : 0,5
  • Epirubicine : 0,5
  • Idarubicine : 5
  • Mitoxantrone : 10
• Patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental.
• Patients recevant des médicaments pour le traitement de la dysfonction systolique ventriculaire gauche.
• Patients présentant une infection active et non contrôlée documentée au moment de l'entrée dans l'étude.
• Patients atteints d'infections actives connues par le VHB et le VHC.
• Patients ayant des antécédents d'allergie à la daunorubicine et/ou à la cytarabine.

• La grossesse et l'allaitement

  • Les patientes enceintes ne sont pas éligibles en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines.
  • Femmes allaitantes qui allaitent un nourrisson/enfant
  • Les patientes en âge de procréer ne sont pas éligibles à moins qu'un résultat de test de grossesse négatif n'ait été obtenu.
  • Les patientes sexuellement actives en âge de procréer ne sont pas éligibles à moins qu'elles n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée de leur participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du protocole thérapeutique.