Studie CPX-351 (VYXEOS) u jedinců < 22 let se sekundárními myeloidními novotvary

Kritéria pro zařazení:

• V době zařazení musí být pacientům ≥1 rok a <22 let.

• Pacient musí mít jednu z následujících diagnóz:

  • MDS/AML související s léčbou: Pacienti se solidními orgánovými nebo hematopoetickými novotvary dříve léčení alkylačními činidly, ionizujícím zářením, inhibitory topoizomerázy, antimetabolity, thiopuriny, mykofenolát mofetilem, fludarabinem a antitubulinovými přípravky (vinkristin, vinblastin, vindesin, paklitaxel a docetaxel obvykle v kombinaci), u kterých se vyvinul MDS nebo AML, jsou kandidáty na protokol CPXSMN. Pokud má kostní dřeň mezi 5 % a 20 % blastů (MDS s vyšším rizikem), jsou pacienti prodiskutováni s týmem pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), aby zvážili, zda před HSCT podstoupit chemoterapii. Pokud je shoda na tom, že je nezbytná cytoredukce před HSCT a kumulativní dávka ekvivalentu doxorubicinu je < 400 mg/m2, jsou pacienti způsobilí pro protokol CPXSMN. NEBO
  • Sekundární MDS/AML: Pacienti s primárním MDS v transformaci na AML (refrakterní cytopenie s nadbytkem blastů), získanou aplastickou anémií přecházející do AML, myeloidními novotvary vzniklými v důsledku dědičných syndromů selhání kostní dřeně (včetně těžké vrozené neutropenie, Schwachman-Diamondova syndromu, syndrom MECOM) nebo predispoziční syndromy MDS/AML (včetně zárodečné predispozice v genech GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 nebo CEBPA). Pokud má kostní dřeň mezi 5 % a 20 % blastů (MDS s vyšším rizikem), jsou pacienti prodiskutováni s týmem HSCT, aby zvážili, zda před HSCT podstoupit chemoterapii. Pokud je shoda na tom, že je nezbytná cytoredukce před HSCT, jsou pacienti způsobilí pro protokol CPXSMN.

• Pacienti musí mít výkonnostní stav odpovídající skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2. Použijte Karnowski pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky pro pacienty ve věku ≤ 16 let.

  • Poznámka: Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Omezení souběžných léků

  • Omezení souběžné terapie pro pacienty během léčby viz část 4.2.5 nebo příloha II (protokolu).

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  • Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR > 70 ml/min/1,73 m^2, popř
  • Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto: Věk: 1 až < 2 roky; Maximální sérový kreatinin: muži 0,6, ženy 0,6; Věk: 2 až < 6 let, Maximální sérový kreatinin: muži 0,8, ženy 0,8; Věk: 6 až < 10 let; Maximální sérový kreatinin: muž 1, žena 1; Věk: 10 až < 13 let; Maximální sérový kreatinin: muži 1,2, ženy 1,2; Věk: 13 až < 16 let; Maximální sérový kreatinin: muži 1,5, ženy 1,5; Věk: >16 let; Maximální sérový kreatinin: muži 1,7, ženy 1,4

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk a instituci. V institucích, které nezískávají přímý bilirubin u pacientů s normálním celkovým bilirubinem, může být normální celkový bilirubin použit jako důkaz, že přímý bilirubin není > 1,5 x ULN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN pro věk a instituci (pokud to nesouvisí s leukemickým postižením).

• Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

  • Zkrácení frakce ≥27 % podle echokardiogramu, popř
  • ejekční frakce ≥ 50 % podle radionuklidového angiogramu nebo echokardiogramu a
  • Opravený interval QT (QTcB) < 500 ms

• Funkce centrálního nervového systému je definována jako:

  • Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva a pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány
  • Toxicita CNS ≤ 2. stupeň

• Předchozí terapie

  • Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie, HSCT nebo radioterapie. Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí před zařazením vymizet na ≤ 2. stupeň.

    1. Myelosupresivní chemoterapie: Nesmí dostat myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů od vstupu do této studie (s výjimkou hydroxyurey). Cytoredukci pomocí hydroxymočoviny lze zahájit a pokračovat až 24 hodin před začátkem CPX-351.
    2. Biologická (antineoplastická látka): Minimálně 7 dní od ukončení léčby steroidy, retinoidy nebo hypometylačními látkami. Poznámka: U látek, u kterých jsou známé nežádoucí účinky vyskytující se po 7 dnech po podání (tj. monoklonální protilátky), toto období musí být prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se vyskytnou akutní nežádoucí účinky.
    3. Radiační terapie (RT): ≥ 2 týdny pro lokální paliativní RT (malý port); ≥ 6 měsíců musí uplynout, pokud předcházela kraniospinální RT nebo pokud ≥ 50 % ozáření pánve; ≥ 6 týdnů musí uplynout v případě jiného podstatného ozáření BM. Poznámka: Pacienti museli před ozářením do mediastina dostat ≤ 13,6 Gy.

    4. Transplantace hematopoetických kmenových buněk: Žádné známky aktivní reakce štěpu vs. hostitel po dobu alespoň 4 týdnů. U pacientů s alogenní HSCT musí od HSCT uplynout ≥ 3 měsíce.

       • Nesmí podstoupit více než 1 předchozí autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.
       • Pacienti musí být mimo veškerou systémovou imunosupresivní léčbu po dobu nejméně 2 týdnů, s výjimkou hydrokortizonu pro fyziologickou náhradu kortizolu.

    5. Intratekální cytotoxická terapie:

       • U pacientů, kteří dostali intratekálně cytarabin, methotrexát a/nebo hydrokortison, není vyžadována žádná čekací doba.
       • Od podání lipozomálního cytarabinu (DepoCyte) intratekální injekcí musí uplynout alespoň 14 dní.

    6. Růstové faktory:

       • Pacienti nesmí dostávat hematopoetické růstové faktory 7 dní před CPX-351.
       • Pacienti nesmí dostávat pegfilgrastim 14 dní před CPX-351.

• onemocnění HIV

  • Pacienti se známou anamnézou HIV jsou způsobilí, pokud splňují všechny následující podmínky:

    • Žádné komplikace HIV v anamnéze s výjimkou počtu CD4 < 200 buněk/mm^3
    • Žádná antiretrovirová terapie s překrývající se toxicitou, jako je myelosuprese
    • Počet CD4 > 500 buněk/mm3 před diagnózou relapsu AML
    • Virové zátěže HIV pod limitem detekce
    • Bez anamnézy HIV rezistentního na vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART).
• Reziduální nebo recidivující solidní malignita

Pacienti s reziduální nebo recidivující solidní malignitou (např. osteosarkom) v době diagnózy sMN nejsou vyloučeni z této studie a léčba je individualizována tak, aby integrovala léčbu těchto dvou malignit.

• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s de novo AML (tj. pacienti způsobilí pro St. Jude nebo frontline AML studie).

• Pacienti s některým z následujících onemocnění:

  • Konstituční trizomie 21 nebo s konstituční mozaikou chromozomové trizomie 21
  • Pacienti s Fanconiho anémií (syndrom opravy DNA) nebo dyskeratosis congenita (telomeropatie)
  • Wilsonova choroba nebo jiné metabolické poruchy související s mědí
  • Akutní leukémie se smíšeným fenotypem
  • Myeloidní novotvary s pozitivním chromozomem Philadelphia (AML nebo CML)
  • Akutní promyelocytární leukémie (APL), popř
  • Juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML) a související poruchy RASopatie v chronické fázi.

• Pacienti, kteří dostali ≥ 400 mg/m^2 ekvivalentů doxorubicinu. Pro účely stanovení způsobilosti pro tento protokol budou ke stanovení ekvivalentů doxorubicinu použity následující multiplikátory kardiotoxicity:

  • Doxorubicin (odkaz): 1
  • daunomycin: 0,5
  • Epirubicin: 0,5
  • idarubicin: 5
  • Mitoxantron: 10
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék.
• Pacienti užívající léky k léčbě systolické dysfunkce levé komory.
• Pacienti s dokumentovanou aktivní, nekontrolovanou infekcí v době vstupu do studie.
• Pacienti se známými aktivními infekcemi HBV a HCV.
• Pacienti s předchozí alergií na daunorubicin a/nebo cytarabin.

• Těhotenství a kojení

  • Ženy, které jsou těhotné, nejsou způsobilé kvůli riziku fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo vidět ve studiích na zvířatech/u lidech.
  • Kojící ženy, které kojí kojence/dítě
  • Pacientky ve fertilním věku nejsou způsobilé, pokud nebyly získány negativní výsledky těhotenského testu.
  • Sexuálně aktivní pacienti s reprodukčním potenciálem nejsou způsobilí, pokud nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody po dobu trvání jejich účasti ve studii a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce protokolární terapie.