Studie av CPX-351 (VYXEOS) hos individer < 22 år med sekundära myeloida neoplasmer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste vara ≥1 år och < 22 år vid tidpunkten för inskrivningen.

• Patienten måste ha en av följande diagnoser:

  • Behandlingsrelaterad MDS/AML: Patienter med solida organ eller hematopoetiska neoplasmer som tidigare behandlats med alkylerande medel, joniserande strålning, topoisomerasinhibitorer, antimetaboliter, tiopuriner, mykofenolatmofetil, fludarabin och antitubulinmedel (vincristin, vinblastin, ochaxel docetaxel vanligtvis i kombination), som utvecklar MDS eller AML är kandidater för CPXSMN-protokollet. Om benmärgen har mellan 5 % och 20 % blaster (MDS med högre risk), diskuteras patienter med hematopoetiska stamcellstransplantationsteamet (HSCT) för att överväga att få kemoterapi före HSCT. Om konsensus är att cytoreduktion före HSCT är nödvändig och den kumulativa dosen av doxorubicinekvivalent är < 400 mg/m2, är patienterna kvalificerade för CPXSMN-protokollet. ELLER
  • Sekundär MDS/AML: Patienter med primär MDS i transformation till AML (refraktär cytopeni med överskott av blaster), förvärvad aplastisk anemi som utvecklas till AML, myeloida neoplasmer som härrör från ärftliga benmärgssviktsyndrom (inklusive svår medfödd neutropeni, Schwachman-Diamond syndrom MECOM-syndrom) eller MDS/AML-predispositionssyndrom (inklusive könscellsanlag i generna GATA2, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, ERCC6L2, NF1, ETV6, ANKRD26, ERCC6L2, TP53 eller CEBPA). Om benmärgen har mellan 5 % och 20 % blaster (MDS med högre risk), diskuteras patienter med HSCT-teamet för att överväga att få kemoterapi före HSCT. Om konsensus är att cytoreduktion före HSCT är nödvändig, är patienterna berättigade till CPXSMN-protokollet.

• Patienterna måste ha en prestationsstatus som motsvarar en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-poäng på 0, 1 eller 2. Använd Karnowski för patienter > 16 år och Lansky för patienter ≤16 år.

  • Obs: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• Restriktioner för samtidig medicinering

  • Se avsnitt 4.2.5 eller bilaga II (i protokollet) för begränsningar av samtidig behandling för patienter under behandling.

• Adekvat njurfunktion definieras som:

  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR > 70 ml/min/1,73 m^2, eller
  • Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande: Ålder: 1 till < 2 år; Maximalt serumkreatinin: män 0,6, kvinnor 0,6; Ålder: 2 till < 6 år, maximalt serumkreatinin: män 0,8, kvinnor 0,8; Ålder: 6 till < 10 år; Maximalt serumkreatinin: man 1, hona 1; Ålder: 10 till < 13 år; Maximalt serumkreatinin: Man 1,2, Kvinna 1,2; Ålder: 13 till < 16 år; Maximalt serumkreatinin: Man 1,5, Kvinna 1,5; Ålder: >16 år; Maximalt serumkreatinin: Man 1,7, Kvinna 1,4

• Adekvat leverfunktion definieras som:

  • Direkt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) för ålder och institution. På institutioner som inte får ett direkt bilirubin hos patienter med normalt totalbilirubin kan ett normalt totalbilirubin användas som bevis på att det direkta bilirubinet inte är > 1,5 x ULN.

    • SGPT (ALT) ≤ 3,0 x ULN för ålder och institution (såvida det inte är relaterat till leukemiinblandning).

• Adekvat hjärtfunktion definierad som:

  • Förkortningsfraktion på ≥27% med ekokardiogram, eller
  • Utstötningsfraktion på ≥ 50 % genom radionuklidangiogram eller ekokardiogram, och
  • Korrigerat QT (QTcB) intervall < 500 msek

• Centrala nervsystemets funktion definieras som:

  • Patienter med anfallsstörning kan inskrivas om de får antikonvulsiva medel och om anfallen är väl kontrollerade
  • CNS-toxicitet ≤ Grad 2

• Tidigare terapi

  • Patienter måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi, HSCT eller strålbehandling innan de går in i denna studie. Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit till ≤ grad 2 innan inskrivningen.

    1. Myelosuppressiv kemoterapi: Får inte ha fått myelosuppressiv kemoterapi inom 3 veckor efter inträde i denna studie (exklusive hydroxiurea). Cyto-reduktion med hydroxiurea kan initieras och fortsätta i upp till 24 timmar före start av CPX-351.
    2. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter avslutad behandling med steroider, retinoider eller hypometylerande medel. Obs: För medel som har kända biverkningar som inträffat mer än 7 dagar efter administrering (dvs. monoklonala antikroppar), måste denna period förlängas utöver den tid under vilken det är känt att akuta biverkningar inträffar.
    3. Strålbehandling (RT): ≥ 2 veckor för lokal palliativ RT (liten port); ≥ 6 månader måste ha förflutit om tidigare kraniospinal RT eller om ≥ 50 % strålning av bäckenet; ≥ 6 veckor måste ha förflutit om annan betydande BM-strålning. Obs: Patienter måste ha fått ≤ än 13,6 Gy innan strålning mot mediastinum.

    4. Hematopoetisk stamcellstransplantation: Inga tecken på aktiv transplantat vs värdsjukdom under minst 4 veckor. För allogena HSCT-patienter måste ≥ 3 månader ha förflutit sedan HSCT.

       • Får inte ha fått mer än 1 tidigare autolog eller allogen stamcellstransplantation.
       • Patienter måste vara borta från all systemisk immunsuppressiv behandling i minst 2 veckor, exklusive hydrokortison för fysiologisk kortisolersättning.

    5. Intratekal cellgiftsbehandling:

       • Ingen väntetid krävs för patienter som har fått intratekalt cytarabin, metotrexat och/eller hydrokortison.
       • Minst 14 dagar måste ha förflutit sedan man fått liposomalt cytarabin (DepoCyte) genom intratekal injektion.

    6. Tillväxtfaktorer:

       • Patienter får inte ha fått hematopoetiska tillväxtfaktorer under 7 dagar före CPX-351.
       • Patienter får inte ha fått pegfilgrastim under 14 dagar före CPX-351.

• HIV-sjukdom

  • Patienter med en känd historia av hiv är berättigade, om de uppfyller alla följande villkor:

    • Ingen historia av hiv-komplikationer med undantag av CD4-antal < 200 celler/mm^3
    • Ingen antiretroviral behandling med överlappande toxicitet såsom myelosuppression
    • CD4-antal > 500 celler/mm3 före diagnosen återfall av AML
    • HIV-virusmängder under detektionsgränsen
    • Ingen historia av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)-resistent HIV
• Återstående eller återfallande solid malignitet

Patienter med kvarvarande eller återfallande solid malignitet (till exempel osteosarkom) vid tidpunkten för diagnosen sMN utesluts inte från denna studie och behandlingen individualiseras för att integrera hanteringen av de två maligniteterna.

• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter med de novo AML (dvs patienter som är kvalificerade för St. Jude eller frontlinje AML-prövningar).

• Patienter med något av följande:

  • Konstitutionell trisomi 21 eller med konstitutionell mosaicism av kromosomtrisomi 21
  • Patienter med Fanconi-anemi (DNA-reparationssyndrom) eller dyskeratos congenita (telomeropati)
  • Wilsons sjukdom eller andra kopparrelaterade metabola störningar
  • Akut leukemi med blandad fenotyp
  • Philadelphia kromosompositiva myeloida neoplasmer (AML eller CML)
  • Akut promyelocytisk leukemi (APL), eller
  • Juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML) och relaterade RASopati-störningar i kronisk fas.

• Patienter som har fått ≥ 400 mg/m^2 doxorubicinekvivalenter. För att bestämma kvalificeringen för detta protokoll kommer följande kardiotoxicitetsmultiplikatorer att användas för att bestämma doxorubicinekvivalenter:

  • Doxorubicin (referens): 1
  • Daunomycin: 0,5
  • Epirubicin: 0,5
  • Idarubicin: 5
  • Mitoxantron: 10
• Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel.
• Patienter som får mediciner för behandling av vänsterkammars systoliska dysfunktion.
• Patienter med dokumenterad aktiv, okontrollerad infektion vid tidpunkten för studiestart.
• Patienter med kända aktiva HBV- och HCV-infektioner.
• Patienter med tidigare allergi mot daunorubicin och/eller cytarabin.

• Graviditet och amning

  • Kvinnliga patienter som är gravida är inte berättigade på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier.
  • Ammande honor som ammar ett spädbarn/barn
  • Kvinnliga patienter i fertil ålder är inte behöriga om inte ett negativt graviditetstestresultat har erhållits.
  • Sexuellt aktiva patienter med reproduktionspotential är inte kvalificerade såvida de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under hela studien och i minst 6 månader efter den sista dosen av protokollbehandling.