胶质母细胞瘤中的 CARv3-TEAM-E T 细胞

纳入标准：

-Safety Run In Arm 和 ARM 1：复发性 GBM，EGFRvIII 突变体

• 参与者必须在同意后 30 天内具有经组织学证实的复发性 GBM 或 GBM 的分子特征并存在 EGFRvIII 突变。 允许 MGMT 甲基化、未甲基化或未知。
• 参与者必须是首次进展或复发，并且至少接受过既往放疗。 如果参与者未甲基化 MGMT，则不需要事先使用替莫唑胺。

参与者必须距离先前的烷化治疗或免疫治疗 4 周，并且来自另一种研究药物的半衰期≥ 5。 不需要从辐射中清除，因为参与者需要复发的组织学确认才能参与。

• ARM 2：新诊断的 GBM，EGFRvIII 突变体

  • 参与者必须经组织学证实新诊断的 GBM 存在 EGFRvIII 突变，并且他们的肿瘤必须是未甲基化的 MGMT。
  • 计划仅采用受累野放射治疗，不同时或序贯使用替莫唑胺。

• ARM 3：复发性 GBM，EGFRvIII 阴性（只有在 Arms 1 和 2 中确认安全后才会开放）

  • 参与者必须在同意后 30 天内经组织学证实复发性 GBM，且无 EGFRvIII 突变，但有 EGFR 扩增。
  • 参与者必须是第一次复发并且至少接受过先前的放射治疗。 如果参与者未甲基化 MGMT，则不需要事先使用替莫唑胺。 参与者必须距离先前的烷化治疗或免疫治疗 4 周，并且来自另一种研究药物的半衰期≥ 5。 不需要从辐射中清除，因为参与者需要复发的组织学确认才能参与。

• 所有武器：

  • 参加者必须患有可测量的疾病，定义为至少有一个病灶 ≥ 10 毫米（≥ 1 厘米）的 MRI。 患者不能有仅后颅窝或髓内脊柱疾病。 神经轴的任何地方都允许出现软脑膜疾病。 参见第 11 节（效果测量）以评估可测量疾病。
  • 从任何先前的全身抗癌治疗或放疗到 1 级或基线的 AE 的解决（2 级脱发和 2 级感觉神经病变除外）
  • 具备医疗能力并愿意接受 Ommaya 水库放置。
  • 在第一次 CAR-v3-TEAM-E 输注时，预计类固醇剂量为每天 ≤ 4 mg 地塞米松或等效剂量。
  • 年龄≥18岁
  • Karnofsky ≥60%（见附录 A）。
  • 必须能够接受造影剂 MRI。
  • 预期寿命大于3个月。

  • 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
    • 血小板≥80,000/mcL
    • 总胆红素≤机构正常上限 (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 机构 ULN
    • 肌酐≤机构 ULN 或
    • 肾小球滤过率 (GFR) ≥60 mL/min/1.73 平方米

对于吉尔伯特综合征患者，总胆红素可≤ 3xULN。

• 参与者之前没有恶性肿瘤病史，除非受试者已远离该疾病 ≥ 5 年，但以下非侵入性恶性肿瘤除外：

  • 皮肤基底细胞癌
  • 皮肤鳞状细胞癌
  • 宫颈原位癌
  • 乳腺原位癌
  • 前列腺癌（T1a 或 T1b）或可治愈的前列腺癌的偶然组织学发现
• TTE 确定的左心室射血分数 >50%。
• CARv3-TEAM-E 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 根据该方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 CARv3-TEAM-E 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 脑实质后颅窝疾病
• 髓内脊柱疾病为唯一的发病部位。
• 先前的 EGFRvIII 靶向治疗。
• 使用任何先前的基因疗法或基因修饰的细胞疗法进行治疗。
• 持续接受慢性免疫抑制剂治疗（例如，环孢菌素或超过生理剂量的全身性类固醇）。 允许间歇性局部、吸入或鼻内皮质类固醇
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的参与者，脱发除外。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 归因于与 CARv3-TEAM-E 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史（例如 西妥昔单抗）。
• 患有无法控制的并发疾病的参与者。
• 感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的参与者不符合资格。
• 有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染证据的参与者不符合资格。
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为哺乳期婴儿继发于接受 CARv3-TEAM-E 治疗的不良事件存在未知但潜在的风险，如果母亲接受 CARv3-TEAM-E 治疗，则应停止母乳喂养。

• 对于 Arm 2，在 CARv3-TEAM-E Infusion 之前，除了上述相关标准外，还应确认以下标准：

  • 参加者必须完成 75% 的计划 6 周无替莫唑胺的相关野外放疗
  • 肿瘤位置和大小标准如 3.1.7 多于。
  • 除放疗外，先前的癌症定向治疗是不允许的。