CARv3-TEAM-E T-celler i glioblastom

Inklusjonskriterier:

-Safety Run In Arm og ARM 1: Tilbakevendende GBM, EGFRvIII mutant

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet tilbakevendende GBM eller molekylære trekk ved GBM med tilstedeværelse av EGFRvIII-mutasjon innen 30 dager etter samtykke. MGMT-metylert, umetylert eller ukjent er tillatt.
• Deltakerne må være ved første progresjon eller residiv og minst ha mottatt tidligere stråling. Tidligere temozolomid er ikke nødvendig hvis deltakeren er MGMT-umetylert.

Deltakerne må være 4 uker fra tidligere alkyleringsterapi eller immunterapi og ≥ 5 halveringstider fra et annet undersøkelsesmiddel. Ingen utvasking er nødvendig fra stråling siden deltakerne vil trenge histologisk bekreftelse på tilbakefall for å delta.

• ARM 2: Nydiagnostisert GBM, EGFRvIII-mutant

  • Deltakerne må ha histologisk bekreftet nylig diagnostisert GBM med tilstedeværelse av EGFRvIII-mutasjon og deres svulster må være MGMT-umetylerte.
  • Behandling planlagt med involvert feltstråling alene uten samtidig eller sekvensielt temozolomid.

• ARM 3: Gjentakende GBM, EGFRvIII negativ (vil bare åpnes når sikkerheten er bekreftet i arm 1 og 2)

  • Deltakerne må ha histologisk bekreftet tilbakevendende GBM med fravær av EGFRvIII-mutasjon innen 30 dager etter samtykke, men med EGFR-amplifikasjon.
  • Deltakerne må være ved første tilbakefall og minst ha mottatt tidligere stråling. Tidligere temozolomid er ikke nødvendig hvis deltakeren er MGMT-umetylert. Deltakerne må være 4 uker fra tidligere alkyleringsterapi eller immunterapi og ≥ 5 halveringstider fra et annet undersøkelsesmiddel. Ingen utvasking er nødvendig fra stråling siden deltakerne vil trenge histologisk bekreftelse på tilbakefall for å delta.

• ALLE ARMER:

  • Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon ≥10 mm (≥1 cm) med MR. Pasienter kan ikke ha posterior fossa eller intramedullær ryggradssykdom. Leptomeningeal sykdom er tillatt hvor som helst i nevroaksen. Se avsnitt 11 (Måling av effekt) for evaluering av målbar sykdom.
  • Oppløsning av bivirkninger fra tidligere systemisk kreftbehandling eller strålebehandling til grad 1 eller baseline (unntatt grad 2 alopecia og grad 2 sensorisk nevropati)
  • Medisinsk i stand og villig til å gjennomgå plassering av et Ommaya-reservoar.
  • Steroiddose forventes å være ≤ 4 mg deksametason per dag eller tilsvarende ved første CAR-v3-TEAM-E infusjon.
  • Alder ≥18 år
  • Karnofsky ≥60 % (se vedlegg A).
  • Må kunne gjennomgå MR med kontrast.
  • Forventet levetid på mer enn 3 måneder.

  • Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
    • blodplater ≥80 000/mcL
    • total bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell ULN
    • kreatinin ≤ institusjonell ULN ELLER
    • glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2

For pasienter med Gilberts syndrom kan total bilirubin være ≤ 3xULN.

• Deltakeren har ingen tidligere malignitetshistorie, med mindre personen har vært fri for sykdommen i ≥5 år med unntak av følgende ikke-invasive maligniteter:

  • Basalcellekarsinom i huden
  • Plateepitelkarsinom i huden
  • Karsinom in situ av livmorhalsen
  • Karsinom in situ i brystet
  • Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b) eller prostatakreft som er helbredende
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >50 % som bestemt ved TTE.
• Effekten av CARv3-TEAM-E på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av CARv3-TEAM-E.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Intraparenchymal posterior fossa sykdom
• Intramedullær spinal sykdom som det eneste stedet for sykdom.
• Tidligere EGFRvIII-målrettede terapier.
• Behandling med en hvilken som helst tidligere genterapi eller genmodifisert cellulær terapi.
• Pågående behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. ciklosporin eller systemiske steroider over fysiologisk dosering). Intermitterende topikale, inhalerte eller intranasale kortikosteroider er tillatt
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som CARv3-TEAM-E (f. cetuximab).
• Deltakere med ukontrollert sammenfallende sykdom.
• Deltakere som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert.
• Deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon er ikke kvalifisert.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med CARv3-TEAM-E, amming bør avbrytes hvis mor behandles med CARv3-TEAM-E.

• For arm 2, før CARv3-TEAM-E infusjon, bør følgende kriterier bekreftes i tillegg til de relevante kriteriene ovenfor:

  • Deltakerne må ha fullført 75 % av de planlagte 6 ukene med involvert feltstråling uten temozolomid
  • Svulstplassering og størrelseskriterier som i 3.1.7 ovenfor.
  • Tidligere kreftrettet behandling bortsett fra stråling er ikke tillatt.