Cellules T CARv3-TEAM-E dans le glioblastome

Critère d'intégration:

-Safety Run In Arm et ARM 1 : GBM récurrent, mutant EGFRvIII

• Les participants doivent avoir un GBM récurrent confirmé histologiquement ou des caractéristiques moléculaires du GBM avec la présence d'une mutation EGFRvIII dans les 30 jours suivant le consentement. MGMT méthylé, non méthylé ou inconnu est autorisé.
• Les participants doivent être à la première progression ou récidive et avoir au moins reçu une radiothérapie antérieure. Le témozolomide antérieur n'est pas requis si le participant est MGMT non méthylé.

Les participants doivent être à 4 semaines d'un traitement alkylant ou d'une immunothérapie antérieurs et ≥ 5 demi-vies d'un autre agent expérimental. Aucun lavage n'est requis du rayonnement puisque les participants auront besoin d'une confirmation histologique de la récidive pour participer.

• ARM 2 : GBM nouvellement diagnostiqué, mutant EGFRvIII

  • Les participants doivent avoir un GBM nouvellement diagnostiqué histologiquement confirmé avec la présence d'une mutation EGFRvIII et leurs tumeurs doivent être MGMT non méthylées.
  • Traitement prévu avec rayonnement du champ impliqué seul sans témozolomide concomitant ou séquentiel.

• ARM 3 : GBM récurrent, EGFRvIII négatif (ne s'ouvrira qu'une fois la sécurité confirmée dans les Arms 1 et 2)

  • Les participants doivent avoir un GBM récurrent confirmé histologiquement avec absence de mutation EGFRvIII dans les 30 jours suivant le consentement mais avec amplification de l'EGFR.
  • Les participants doivent être à la première récidive et avoir au moins reçu une radiothérapie antérieure. Le témozolomide antérieur n'est pas requis si le participant est MGMT non méthylé. Les participants doivent être à 4 semaines d'un traitement alkylant ou d'une immunothérapie antérieurs et ≥ 5 demi-vies d'un autre agent expérimental. Aucun lavage n'est requis du rayonnement puisque les participants auront besoin d'une confirmation histologique de la récidive pour participer.

• TOUTES LES ARMES :

  • Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion ≥10 mm (≥1 cm) avec IRM. Les patients ne peuvent pas avoir de maladie de la fosse postérieure ou de la colonne vertébrale intramédullaire. La maladie leptoméningée est autorisée n'importe où dans l'axe neurologique. Voir la section 11 (Mesure de l'effet) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
  • Résolution des EI de tout traitement anticancéreux systémique antérieur ou radiothérapie jusqu'au grade 1 ou à la ligne de base (à l'exception de l'alopécie de grade 2 et de la neuropathie sensorielle de grade 2)
  • Médicalement apte et disposé à subir le placement d'un réservoir Ommaya.
  • La dose de stéroïdes devrait être ≤ 4 mg de dexaméthasone par jour ou équivalent au moment de la première perfusion de CAR-v3-TEAM-E.
  • Âge ≥18 ans
  • Karnofsky ≥ 60 % (voir annexe A).
  • Doit pouvoir subir une IRM avec contraste.
  • Espérance de vie supérieure à 3 mois.

  • Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
    • plaquettes ≥80 000/mcL
    • bilirubine totale ≤ limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institutionnelle
    • créatinine ≤ LSN institutionnelle OU
    • débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥60 mL/min/1,73 m2

Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine totale peut être ≤ 3 x LSN.

• Le participant n'a aucun antécédent de malignité, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 5 ans, à l'exception des tumeurs malignes non invasives suivantes :

  • Carcinome basocellulaire de la peau
  • Carcinome épidermoïde de la peau
  • Carcinome in situ du col de l'utérus
  • Carcinome in situ du sein
  • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b) ou d'un cancer de la prostate curatif
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %, déterminée par TTE.
• Les effets de CARv3-TEAM-E sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de CARv3-TEAM-E.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Maladie de la fosse postérieure intraparenchymateuse
• Maladie spinale intramédullaire comme le seul site de la maladie.
• Traitements ciblant l'EGFRvIII antérieurs.
• Traitement avec une thérapie génique antérieure ou une thérapie cellulaire génétiquement modifiée.
• Traitement en cours avec des immunosuppresseurs chroniques (par exemple, cyclosporine ou stéroïdes systémiques au-dessus du dosage physiologique). Les corticostéroïdes topiques intermittents, inhalés ou intranasaux sont autorisés
• Les participants qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles> Grade 1) à l'exception de l'alopécie.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à CARv3-TEAM-E (ex. cétuximab).
• Participants atteints d'une maladie intercurrente non maîtrisée.
• Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles.
• Les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou d'infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont pas éligibles.
• Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par CARv3-TEAM-E. L'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par CARv3-TEAM-E.

• Pour le bras 2, avant la perfusion CARv3-TEAM-E, les critères suivants doivent être confirmés en plus des critères pertinents ci-dessus :

  • Les participants doivent avoir complété 75 % des 6 semaines prévues de rayonnement de champ impliqué sans témozolomide
  • Critères de localisation et de taille de la tumeur comme en 3.1.7 dessus.
  • Une thérapie anticancéreuse antérieure autre que la radiothérapie n'est pas autorisée.