Células T CARv3-TEAM-E em Glioblastoma

Critério de inclusão:

-Safety Run In Arm e ARM 1: GBM recorrente, mutante EGFRvIII

• Os participantes devem ter GBM recorrente confirmado histologicamente ou características moleculares de GBM com presença de mutação EGFRvIII dentro de 30 dias após o consentimento. MGMT metilado, não metilado ou desconhecido é permitido.
• Os participantes devem estar na primeira progressão ou recorrência e ter recebido pelo menos radiação anterior. A temozolomida prévia não é necessária se o participante for MGMT não metilado.

Os participantes devem ter 4 semanas de terapia alquilante anterior ou imunoterapia e ≥ 5 meias-vidas de outro agente experimental. Nenhum washout é necessário para a radiação, pois os participantes precisarão de confirmação histológica de recorrência para participar.

• ARM 2: GBM recentemente diagnosticado, mutante EGFRvIII

  • Os participantes devem ter GBM recém-diagnosticado histologicamente confirmado com presença de mutação EGFRvIII e seus tumores devem ser MGMT não metilados.
  • Tratamento planejado apenas com radiação de campo envolvido sem temozolomida concomitante ou sequencial.

• ARM 3: GBM recorrente, EGFRvIII negativo (só abrirá quando a segurança for confirmada nos Arms 1 e 2)

  • Os participantes devem ter GBM recorrente confirmado histologicamente com ausência de mutação EGFRvIII dentro de 30 dias após o consentimento, mas com amplificação de EGFR.
  • Os participantes devem estar na primeira recorrência e ter recebido pelo menos radiação anterior. A temozolomida prévia não é necessária se o participante for MGMT não metilado. Os participantes devem ter 4 semanas de terapia alquilante anterior ou imunoterapia e ≥ 5 meias-vidas de outro agente experimental. Nenhum washout é necessário para a radiação, pois os participantes precisarão de confirmação histológica de recorrência para participar.

• TODAS AS ARMAS:

  • Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão ≥10 mm (≥1 cm) com ressonância magnética. Os pacientes não podem ter fossa posterior ou doença intramedular apenas da coluna. A doença leptomeníngea é permitida em qualquer lugar do neuroeixo. Consulte a Seção 11 (Medição do efeito) para a avaliação da doença mensurável.
  • Resolução de EAs de qualquer terapia anticâncer sistêmica anterior ou radioterapia para Grau 1 ou basal (exceto alopecia de Grau 2 e neuropatia sensorial de Grau 2)
  • Medicamente capaz e disposto a se submeter à colocação de um reservatório Ommaya.
  • Prevê-se que a dose de esteroide seja ≤ 4 mg de dexametasona por dia ou equivalente no momento da primeira infusão de CAR-v3-TEAM-E.
  • Idade ≥18 anos
  • Karnofsky ≥60% (ver Apêndice A).
  • Deve ser capaz de passar por uma ressonância magnética com contraste.
  • Expectativa de vida superior a 3 meses.

  • Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
    • plaquetas ≥80.000/mcL
    • bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional
    • creatinina ≤ LSN institucional OU
    • taxa de filtração glomerular (GFR) ≥60 mL/min/1,73 m2

Para pacientes com síndrome de Gilbert, a bilirrubina total pode ser ≤ 3xLSN.

• O participante não tem história prévia de malignidade, a menos que o sujeito esteja livre da doença por ≥5 anos, com exceção das seguintes malignidades não invasivas:

  • Carcinoma basocelular da pele
  • Carcinoma de células escamosas da pele
  • Carcinoma in situ do colo do útero
  • Carcinoma in situ da mama
  • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b) ou câncer de próstata que é curativo
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >50% determinada por ETT.
• Os efeitos do CARv3-TEAM-E no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do CARv3-TEAM-E.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Doença intraparenquimatosa da fossa posterior
• Doença espinal intramedular como único local da doença.
• Terapias direcionadas ao EGFRvIII anteriores.
• Tratamento com qualquer terapia genética anterior ou terapia celular modificada por genes.
• Tratamento contínuo com imunossupressores crônicos (por exemplo, ciclosporina ou esteróides sistêmicos acima da dosagem fisiológica). Corticosteroides tópicos, inalatórios ou intranasais intermitentes são permitidos
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > Grau 1), com exceção de alopecia.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao CARv3-TEAM-E (ex. cetuximabe).
• Participantes com doença intercorrente não controlada.
• Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis.
• Participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) não são elegíveis.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com CARv3-TEAM-E, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com CARv3-TEAM-E.

• Para o Braço 2, antes da infusão de CARv3-TEAM-E, os seguintes critérios devem ser confirmados além dos critérios relevantes acima:

  • Os participantes devem ter completado 75% das 6 semanas planejadas de radiação de campo envolvido sem temozolomida
  • Localização do tumor e critérios de tamanho como em 3.1.7 acima.
  • Não é permitida terapia prévia direcionada ao câncer, exceto radiação.