CARv3-TEAM-E T-celler i glioblastom

Inklusionskriterier:

-Safety Run In Arm och ARM 1: Återkommande GBM, EGFRvIII mutant

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade återkommande GBM eller molekylära egenskaper hos GBM med närvaro av EGFRvIII-mutation inom 30 dagar efter samtycke. MGMT metylerad, ometylerad eller okänd är tillåten.
• Deltagarna måste vara vid första progression eller återfall och åtminstone ha fått tidigare strålning. Tidigare temozolomid krävs inte om deltagaren är MGMT-ometylerad.

Deltagarna måste vara 4 veckor från tidigare alkyleringsterapi eller immunterapi och ≥ 5 halveringstider från ett annat prövningsmedel. Ingen tvättning krävs från strålning eftersom deltagarna kommer att behöva histologisk bekräftelse på återfall för att delta.

• ARM 2: Nydiagnostiserad GBM, EGFRvIII-mutant

  • Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade nydiagnostiserade GBM med närvaro av EGFRvIII-mutation och deras tumörer måste vara MGMT-ometylerade.
  • Behandling planerad med enbart involverad fältstrålning utan samtidig eller sekventiell temozolomid.

• ARM 3: Återkommande GBM, EGFRvIII negativ (kommer bara att öppnas när säkerheten har bekräftats i arm 1 och 2)

  • Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade återkommande GBM med frånvaro av EGFRvIII-mutation inom 30 dagar efter samtycke men med EGFR-amplifiering.
  • Deltagarna måste vara vid första recidiv och åtminstone ha fått tidigare strålning. Tidigare temozolomid krävs inte om deltagaren är MGMT-ometylerad. Deltagarna måste vara 4 veckor från tidigare alkyleringsterapi eller immunterapi och ≥ 5 halveringstider från ett annat prövningsmedel. Ingen tvättning krävs från strålning eftersom deltagarna kommer att behöva histologisk bekräftelse på återfall för att delta.

• ALLA ARMAR:

  • Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion ≥10 mm (≥1 cm) med MRT. Patienter kan inte ha posterior fossa eller intramedullär ryggradssjukdom. Leptomeningeal sjukdom är tillåten var som helst i neuroaxeln. Se avsnitt 11 (Mätning av effekt) för utvärdering av mätbar sjukdom.
  • Upplösning av biverkningar från tidigare systemisk anticancerterapi eller strålbehandling till grad 1 eller baslinje (förutom grad 2 alopeci och grad 2 sensorisk neuropati)
  • Medicinskt kapabel och villig att genomgå placering av en Ommaya-reservoar.
  • Steroiddosen förväntas vara ≤ 4 mg dexametason per dag eller motsvarande vid tidpunkten för den första CAR-v3-TEAM-E-infusionen.
  • Ålder ≥18 år
  • Karnofsky ≥60 % (se bilaga A).
  • Måste kunna genomgå en MRT med kontrast.
  • Förväntad livslängd på mer än 3 månader.

  • Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    • absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
    • trombocyter ≥80 000/mcL
    • total bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionell ULN
    • kreatinin ≤ institutionell ULN ELLER
    • glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2

För patienter med Gilberts syndrom kan total bilirubin vara ≤ 3xULN.

• Deltagaren har ingen tidigare malignitet i anamnesen, såvida inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥5 år med undantag för följande icke-invasiva maligniteter:

  • Basalcellscancer i huden
  • Skivepitelcancer i huden
  • Karcinom in situ i livmoderhalsen
  • Karcinom in situ i bröstet
  • Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b) eller prostatacancer som är botande
• Vänsterkammars ejektionsfraktion >50 % enligt TTE.
• Effekterna av CARv3-TEAM-E på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av CARv3-TEAM-E.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Intraparenkymal posterior fossa sjukdom
• Intramedullär ryggradssjukdom som den enda sjukdomsplatsen.
• Tidigare EGFRvIII riktade terapier.
• Behandling med någon tidigare genterapi eller genmodifierad cellterapi.
• Pågående behandling med kroniska immunsuppressiva medel (t.ex. ciklosporin eller systemiska steroider över fysiologisk dosering). Intermittenta topikala, inhalerade eller intranasala kortikosteroider är tillåtna
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som CARv3-TEAM-E (ex. cetuximab).
• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare är inte berättigade.
• Deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion eller aktiv hepatit C-virus (HCV)-infektion är inte berättigade.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med CARv3-TEAM-E, amning bör avbrytas om mamman behandlas med CARv3-TEAM-E.

• För arm 2, före CARv3-TEAM-E-infusion, bör följande kriterier bekräftas utöver de relevanta kriterierna ovan:

  • Deltagare måste ha genomfört 75 % av de planerade 6 veckorna av involverad fältstrålning utan temozolomid
  • Kriterier för tumörlokalisering och storlek enligt 3.1.7 ovan.
  • Tidigare cancerinriktad behandling annan än strålning är inte tillåten.