Т-клетки CARv3-TEAM-E при глиобластоме

Критерии включения:

-Безопасный прогон в ARM и ARM 1: рецидивирующая ГБМ, мутант EGFRvIII

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный рецидив глиобластомы или молекулярные признаки глиобластомы с наличием мутации EGFRvIII в течение 30 дней после согласия. Допускается метилированный, неметилированный или неизвестный MGMT.
• Участники должны иметь первое прогрессирование или рецидив и, по крайней мере, предварительно пройти лучевую терапию. Предварительный темозоломид не требуется, если участник неметилирован MGMT.

Участники должны пройти 4 недели после предшествующей алкилирующей терапии или иммунотерапии и ≥ 5 периодов полувыведения от другого исследуемого агента. От радиации не требуется вымывания, поскольку для участия участникам потребуется гистологическое подтверждение рецидива.

• ARM 2: Недавно диагностированный ГБМ, мутант EGFRvIII

  • Участники должны иметь гистологически подтвержденный недавно диагностированный GBM с наличием мутации EGFRvIII, а их опухоли не должны быть метилированы MGMT.
  • Лечение запланировано с использованием только лучевой терапии без сопутствующего или последовательного применения темозоломида.

• ARM 3: рецидивирующий GBM, отрицательный EGFRvIII (откроется только после подтверждения безопасности в группах 1 и 2)

  • Участники должны иметь гистологически подтвержденный рецидив глиобластомы с отсутствием мутации EGFRvIII в течение 30 дней после согласия, но с амплификацией EGFR.
  • Участники должны быть при первом рецидиве и, по крайней мере, пройти предварительное облучение. Предварительный темозоломид не требуется, если участник неметилирован MGMT. Участники должны пройти 4 недели после предшествующей алкилирующей терапии или иммунотерапии и ≥ 5 периодов полувыведения от другого исследуемого агента. От радиации не требуется вымывания, поскольку для участия участникам потребуется гистологическое подтверждение рецидива.

• ВСЕ ОРУЖИЕ:

  • У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение ≥10 мм (≥1 см) с помощью МРТ. У пациентов не может быть только задней черепной ямки или интрамедуллярного поражения позвоночника. Лептоменингиальная болезнь допускается в любом месте нервной оси. См. Раздел 11 (Измерение эффекта) для оценки измеримого заболевания.
  • Разрешение НЯ от любой предыдущей системной противоопухолевой терапии или лучевой терапии до степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции степени 2 и сенсорной нейропатии степени 2)
  • Наличие медицинских способностей и желание пройти установку резервуара Оммайя.
  • Предполагается, что доза стероидов будет составлять ≤ 4 мг дексаметазона в день или эквивалент во время первой инфузии CAR-v3-TEAM-E.
  • Возраст ≥18 лет
  • Карновского ≥60% (см. Приложение А).
  • Должен быть в состоянии пройти МРТ с контрастом.
  • Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

  • Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
    • тромбоциты ≥80 000/мкл
    • общий билирубин ≤ установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ВГН учреждения
    • креатинин ≤ установленной ВГН ИЛИ
    • скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2

У пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин может быть ≤ 3xВГН.

• У участника в анамнезе не было злокачественных новообразований, если только у субъекта не было заболевания в течение ≥5 лет, за исключением следующих неинвазивных злокачественных новообразований:

  • Базальноклеточный рак кожи
  • Плоскоклеточный рак кожи
  • Карцинома in situ шейки матки
  • Карцинома in situ молочной железы
  • Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b) или рака предстательной железы, который является излечимым
• Фракция выброса левого желудочка >50% по данным ТТЭ.
• Влияние CARv3-TEAM-E на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения CARv3-TEAM-E.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Интрапаренхиматозное заболевание задней черепной ямки
• Интрамедуллярное заболевание позвоночника как единственная локализация заболевания.
• Предшествующая таргетная терапия EGFRvIII.
• Лечение любой предшествующей генной терапией или генно-модифицированной клеточной терапией.
• Продолжающееся лечение хроническими иммунодепрессантами (например, циклоспорином или системными стероидами в дозах, превышающих физиологические). Разрешены прерывистые местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды.
• Участники, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с CARv3-TEAM-E (напр. цетуксимаб).
• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.
• Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), не допускаются.
• Участники с признаками хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) или активной инфекции вируса гепатита C (HCV) не имеют права.
• Участники с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CARv3-TEAM-E, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает CARv3-TEAM-E.

• Для группы 2 перед инфузией CARv3-TEAM-E должны быть подтверждены следующие критерии в дополнение к соответствующим критериям, указанным выше:

  • Участники должны пройти 75% запланированных 6 недель полевого облучения без темозоломида.
  • Критерии расположения и размера опухоли, как в 3.1.7. выше.
  • Предшествующая направленная на рак терапия, кроме лучевой, не допускается.