CARv3-TEAM-E T-celler i glioblastom

Inklusionskriterier:

-Safety Run In Arm og ARM 1: Tilbagevendende GBM, EGFRvIII mutant

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet tilbagevendende GBM eller molekylære træk ved GBM med tilstedeværelse af EGFRvIII-mutation inden for 30 dage efter samtykke. MGMT methyleret, umethyleret eller ukendt er tilladt.
• Deltagerne skal være ved første progression eller recidiv og som minimum have modtaget forudgående stråling. Forudgående temozolomid er ikke påkrævet, hvis deltageren er MGMT-umethyleret.

Deltagerne skal være 4 uger fra tidligere alkylerende behandling eller immunterapi og ≥ 5 halveringstider fra et andet forsøgsmiddel. Der kræves ingen udvaskning fra stråling, da deltagerne skal have histologisk bekræftelse på tilbagefald for at deltage.

• ARM 2: Nydiagnosticeret GBM, EGFRvIII mutant

  • Deltagerne skal have histologisk bekræftet nyligt diagnosticeret GBM med tilstedeværelse af EGFRvIII-mutation, og deres tumorer skal være MGMT-umethylerede.
  • Behandling planlagt med involveret feltstråling alene uden samtidig eller sekventielt temozolomid.

• ARM 3: Tilbagevendende GBM, EGFRvIII negativ (vil kun åbnes, når sikkerheden er bekræftet i arm 1 og 2)

  • Deltagerne skal have histologisk bekræftet tilbagevendende GBM med fravær af EGFRvIII-mutation inden for 30 dage efter samtykke, men med EGFR-amplifikation.
  • Deltagerne skal være ved første gentagelse og som minimum have modtaget forudgående stråling. Forudgående temozolomid er ikke påkrævet, hvis deltageren er MGMT-umethyleret. Deltagerne skal være 4 uger fra tidligere alkylerende behandling eller immunterapi og ≥ 5 halveringstider fra et andet forsøgsmiddel. Der kræves ingen udvaskning fra stråling, da deltagerne skal have histologisk bekræftelse på tilbagefald for at deltage.

• ALLE ARME:

  • Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion ≥10 mm (≥1 cm) med MR. Patienter kan ikke have posterior fossa eller intramedullær rygsøjlesygdom. Leptomeningeal sygdom er tilladt overalt i neuroaksen. Se afsnit 11 (Måling af effekt) for vurdering af målbar sygdom.
  • Resolution af AE'er fra enhver tidligere systemisk anticancerterapi eller strålebehandling til grad 1 eller baseline (undtagen grad 2 alopeci og grad 2 sensorisk neuropati)
  • Medicinsk i stand og villig til at gennemgå placering af et Ommaya reservoir.
  • Steroiddosis forventes at være ≤ 4 mg dexamethason om dagen eller tilsvarende på tidspunktet for første CAR-v3-TEAM-E infusion.
  • Alder ≥18 år
  • Karnofsky ≥60 % (se appendiks A).
  • Skal kunne gennemgå en MR med kontrast.
  • Forventet levetid på mere end 3 måneder.

  • Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
    • blodplader ≥80.000/mcL
    • total bilirubin ≤ institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel ULN
    • kreatinin ≤ institutionel ULN ELLER
    • glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2

For patienter med Gilberts syndrom kan total bilirubin være ≤ 3xULN.

• Deltageren har ingen tidligere malignitetshistorie, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥5 år med undtagelse af følgende ikke-invasive maligniteter:

  • Basalcellekarcinom i huden
  • Planocellulært karcinom i huden
  • Carcinom in situ af livmoderhalsen
  • Carcinom in situ af brystet
  • Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b) eller prostatacancer, der er helbredende
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >50 % som bestemt ved TTE.
• Virkningerne af CARv3-TEAM-E på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af CARv3-TEAM-E administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Intraparenchymal posterior fossa sygdom
• Intramedullær spinal sygdom som det eneste sygdomssted.
• Tidligere EGFRvIII-målrettede terapier.
• Behandling med en hvilken som helst tidligere genterapi eller genmodificeret cellulær terapi.
• Løbende behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. cyclosporin eller systemiske steroider over fysiologisk dosering). Intermitterende topiske, inhalerede eller intranasale kortikosteroider er tilladt
• Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som CARv3-TEAM-E (f. cetuximab).
• Deltagere med ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere er ikke kvalificerede.
• Deltagere med tegn på kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion eller aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion er ikke kvalificerede.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CARv3-TEAM-E, amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med CARv3-TEAM-E.

• For arm 2, før CARv3-TEAM-E infusion, skal følgende kriterier bekræftes ud over de relevante kriterier ovenfor:

  • Deltagerne skal have gennemført 75 % af de planlagte 6 ugers involveret feltstråling uden temozolomid
  • Kriterier for tumorplacering og størrelse som i 3.1.7 over.
  • Tidligere kræftstyret behandling ud over stråling er ikke tilladt.