CARv3-TEAM-E T-Zellen im Glioblastom

Einschlusskriterien:

-Safety Run In Arm und ARM 1: Rezidivierende GBM, EGFRvIII-Mutante

• Die Teilnehmer müssen innerhalb von 30 Tagen nach Zustimmung ein histologisch bestätigtes rezidivierendes GBM oder molekulare Merkmale von GBM mit Vorhandensein einer EGFRvIII-Mutation aufweisen. MGMT methyliert, unmethyliert oder unbekannt ist erlaubt.
• Die Teilnehmer müssen beim ersten Fortschreiten oder Wiederauftreten sein und mindestens eine vorherige Bestrahlung erhalten haben. Vorheriges Temozolomid ist nicht erforderlich, wenn der Teilnehmer MGMT unmethyliert ist.

Die Teilnehmer müssen 4 Wochen von einer vorherigen Alkylierungstherapie oder Immuntherapie und ≥ 5 Halbwertszeiten von einem anderen Prüfpräparat entfernt sein. Es ist keine Auswaschung durch Bestrahlung erforderlich, da die Teilnehmer für die Teilnahme eine histologische Bestätigung des Wiederauftretens benötigen.

• ARM 2: Neu diagnostizierte GBM, EGFRvIII-Mutante

  • Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte neu diagnostizierte GBM mit Vorhandensein einer EGFRvIII-Mutation haben und ihre Tumore müssen MGMT-unmethyliert sein.
  • Geplante Behandlung nur mit involvierter Feldbestrahlung ohne gleichzeitiges oder sequentielles Temozolomid.

• ARM 3: Rezidivierendes GBM, EGFRvIII negativ (öffnet sich erst, wenn die Sicherheit in den Armen 1 und 2 bestätigt wurde)

  • Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes rezidivierendes GBM ohne EGFRvIII-Mutation innerhalb von 30 Tagen nach Zustimmung, aber mit EGFR-Amplifikation haben.
  • Die Teilnehmer müssen beim ersten Rezidiv sein und mindestens eine vorherige Bestrahlung erhalten haben. Vorheriges Temozolomid ist nicht erforderlich, wenn der Teilnehmer MGMT unmethyliert ist. Die Teilnehmer müssen 4 Wochen von einer vorherigen Alkylierungstherapie oder Immuntherapie und ≥ 5 Halbwertszeiten von einem anderen Prüfpräparat entfernt sein. Es ist keine Auswaschung durch Bestrahlung erforderlich, da die Teilnehmer für die Teilnahme eine histologische Bestätigung des Wiederauftretens benötigen.

• ALLE ARME:

  • Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion ≥ 10 mm (≥ 1 cm) mit MRT. Patienten können keine posteriore Fossa oder intramedulläre Spine-only-Erkrankung haben. Die leptomeningeale Erkrankung ist überall in der Neuroachse erlaubt. Siehe Abschnitt 11 (Messung der Wirkung) für die Bewertung einer messbaren Erkrankung.
  • Abklingen von UE aus einer vorherigen systemischen Krebstherapie oder Strahlentherapie auf Grad 1 oder Ausgangswert (außer Alopezie Grad 2 und sensorische Neuropathie Grad 2)
  • Medizinisch in der Lage und bereit, sich der Platzierung eines Ommaya-Reservoirs zu unterziehen.
  • Steroiddosis voraussichtlich ≤ 4 mg Dexamethason pro Tag oder Äquivalent zum Zeitpunkt der ersten CAR-v3-TEAM-E-Infusion.
  • Alter ≥18 Jahre
  • Karnofsky ≥60 % (siehe Anhang A).
  • Muss in der Lage sein, sich einer MRT mit Kontrastmittel zu unterziehen.
  • Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

  • Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

    • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
    • Blutplättchen ≥80.000/μl
    • Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN
    • Kreatinin ≤ institutioneller ULN ODER
    • glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2

Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann das Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN betragen.

• Der Teilnehmer hat keine Malignität in der Vorgeschichte, es sei denn, das Subjekt war seit ≥ 5 Jahren frei von der Krankheit, mit Ausnahme der folgenden nichtinvasiven Malignome:

  • Basalzellkarzinom der Haut
  • Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Carcinoma in situ der Brust
  • Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b) oder Prostatakrebs, der kurativ ist
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 %, bestimmt durch TTE.
• Die Auswirkungen von CARv3-TEAM-E auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der CARv3-TEAM-E-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Intraparenchymale Erkrankung der hinteren Schädelgrube
• Intramedulläre Wirbelsäulenerkrankung als einziger Krankheitsort.
• Vorherige zielgerichtete EGFRvIII-Therapien.
• Behandlung mit einer vorherigen Gentherapie oder genmodifizierten Zelltherapie.
• Laufende Behandlung mit chronischen Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin oder systemische Steroide über der physiologischen Dosierung). Intermittierende topische, inhalative oder intranasale Kortikosteroide sind erlaubt
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CARv3-TEAM-E zurückzuführen sind (z. Cetuximab).
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Teilnehmer, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit Nachweis einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit CARv3-TEAM-E besteht. Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit CARv3-TEAM-E behandelt wird.

• Für Arm 2 sollten vor der CARv3-TEAM-E-Infusion die folgenden Kriterien zusätzlich zu den oben genannten relevanten Kriterien bestätigt werden:

  • Die Teilnehmer müssen 75 % der geplanten 6 Wochen der beteiligten Feldbestrahlung ohne Temozolomid absolviert haben
  • Kriterien für Tumorlokalisation und -größe wie in 3.1.7 Oben.
  • Eine andere krebsgerichtete Therapie als Bestrahlung ist nicht erlaubt.