Células T CARv3-TEAM-E en glioblastoma

Criterios de inclusión:

-Seguridad Run In Arm y ARM 1: GBM recurrente, mutante EGFRvIII

• Los participantes deben tener GBM recurrente confirmado histológicamente o características moleculares de GBM con presencia de mutación EGFRvIII dentro de los 30 días posteriores al consentimiento. Se permite MGMT metilado, no metilado o desconocido.
• Los participantes deben estar en la primera progresión o recurrencia y haber recibido al menos radiación previa. No se requiere temozolomida previa si el participante es MGMT no metilado.

Los participantes deben tener 4 semanas de terapia de alquilación previa o inmunoterapia y ≥ 5 vidas medias de otro agente en investigación. No se requiere lavado de la radiación ya que los participantes necesitarán confirmación histológica de recurrencia para participar.

• ARM 2: GBM recién diagnosticado, mutante EGFRvIII

  • Los participantes deben tener GBM recién diagnosticado confirmado histológicamente con presencia de mutación EGFRvIII y sus tumores deben ser MGMT no metilados.
  • Tratamiento planificado con radiación del campo afectado sola sin temozolomida concomitante o secuencial.

• BRAZO 3: GBM recurrente, EGFRvIII negativo (solo se abrirá una vez que se confirme la seguridad en los brazos 1 y 2)

  • Los participantes deben tener GBM recurrente confirmado histológicamente con ausencia de mutación de EGFRvIII dentro de los 30 días posteriores al consentimiento pero con amplificación de EGFR.
  • Los participantes deben estar en la primera recurrencia y haber recibido al menos radiación previa. No se requiere temozolomida previa si el participante es MGMT no metilado. Los participantes deben tener 4 semanas de terapia de alquilación previa o inmunoterapia y ≥ 5 vidas medias de otro agente en investigación. No se requiere lavado de la radiación ya que los participantes necesitarán confirmación histológica de recurrencia para participar.

• TODAS LAS ARMAS:

  • Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión ≥10 mm (≥1 cm) con resonancia magnética. Los pacientes no pueden tener enfermedad de la fosa posterior o de la columna intramedular únicamente. La enfermedad leptomeníngea está permitida en cualquier parte del neuroeje. Consulte la Sección 11 (Medición del efecto) para la evaluación de la enfermedad medible.
  • Resolución de EA de cualquier terapia anticancerígena sistémica previa o radioterapia a Grado 1 o al valor inicial (excepto alopecia de Grado 2 y neuropatía sensorial de Grado 2)
  • Médicamente capaz y dispuesto a someterse a la colocación de un reservorio Ommaya.
  • Se prevé que la dosis de esteroides sea ≤ 4 mg de dexametasona por día o equivalente en el momento de la primera infusión de CAR-v3-TEAM-E.
  • Edad ≥18 años
  • Karnofsky ≥60% (ver Apéndice A).
  • Debe ser capaz de someterse a una resonancia magnética con contraste.
  • Esperanza de vida mayor a 3 meses.

  • Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
    • plaquetas ≥80.000/mcL
    • bilirrubina total ≤ límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN institucional
    • creatinina ≤ ULN institucional O
    • tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60 ml/min/1,73 m2

Para pacientes con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total puede ser ≤ 3xULN.

• El participante no tiene antecedentes de malignidad, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥5 años, con la excepción de las siguientes neoplasias malignas no invasivas:

  • Carcinoma de células basales de la piel
  • Carcinoma de células escamosas de la piel
  • Carcinoma in situ del cuello uterino
  • Carcinoma in situ de mama
  • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b) o cáncer de próstata que es curativo
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50% determinada por ETT.
• Se desconocen los efectos de CARv3-TEAM-E en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de CARv3-TEAM-E.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad de la fosa posterior intraparenquimatosa
• Enfermedad espinal intramedular como único sitio de enfermedad.
• Terapias dirigidas EGFRvIII previas.
• Tratamiento con cualquier terapia génica o terapia celular modificada genéticamente.
• Tratamiento continuo con inmunosupresores crónicos (p. ej., ciclosporina o esteroides sistémicos por encima de la dosis fisiológica). Se permiten corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales intermitentes
• Participantes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con la excepción de la alopecia.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CARv3-TEAM-E (ej. cetuximab).
• Participantes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles.
• Los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) no son elegibles.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con CARv3-TEAM-E, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con CARv3-TEAM-E.

• Para el Grupo 2, antes de la infusión de CARv3-TEAM-E, se deben confirmar los siguientes criterios además de los criterios relevantes anteriores:

  • Los participantes deben haber completado el 75 % de las 6 semanas planificadas de radiación de campo involucrado sin temozolomida
  • Criterios de ubicación y tamaño del tumor como en 3.1.7 arriba.
  • No se permite la terapia anterior dirigida contra el cáncer que no sea radiación.