CARv3-TEAM-E T buňky v glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

-Safety Run In Arm a ARM 1: Recidivující GBM, mutant EGFRvIII

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou recidivující GBM nebo molekulární rysy GBM s přítomností mutace EGFRvIII do 30 dnů od souhlasu. MGMT methylovaný, nemethylovaný nebo neznámý je povolen.
• Účastníci musí být na začátku progrese nebo recidivy a musí mít alespoň předchozí záření. Předchozí temozolomid není vyžadován, pokud je účastník nemethylovaný MGMT.

Účastníci musí být 4 týdny po předchozí alkylační terapii nebo imunoterapii a musí mít ≥ 5 poločasů od jiné zkoumané látky. Není vyžadováno žádné vymývání z radiace, protože účastníci budou potřebovat histologické potvrzení recidivy, aby se mohli zúčastnit.

• ARM 2: Nově diagnostikovaný GBM, mutant EGFRvIII

  • Účastníci musí mít histologicky potvrzenou nově diagnostikovanou GBM s přítomností mutace EGFRvIII a jejich nádory musí být MGMT nemetylované.
  • Léčba plánovaná se samotným terénním ozařováním bez současného nebo sekvenčního podávání temozolomidu.

• ARM 3: Opakující se GBM, EGFRvIII negativní (otevře se, až bude bezpečnost potvrzena v ramenech 1 a 2)

  • Účastníci musí mít histologicky potvrzenou recidivující GBM s nepřítomností mutace EGFRvIII do 30 dnů od souhlasu, ale s amplifikací EGFR.
  • Účastníci se musí nejprve opakovat a mít alespoň předchozí radiaci. Předchozí temozolomid není vyžadován, pokud je účastník nemethylovaný MGMT. Účastníci musí být 4 týdny po předchozí alkylační terapii nebo imunoterapii a musí mít ≥ 5 poločasů od jiné zkoumané látky. Není vyžadováno žádné vymývání z radiace, protože účastníci budou potřebovat histologické potvrzení recidivy, aby se mohli zúčastnit.

• VŠECHNY ZBRANĚ:

  • Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze ≥10 mm (≥1 cm) s MRI. Pacienti nemohou mít onemocnění pouze zadní jámy nebo intramedulární páteře. Leptomeningeální onemocnění je povoleno kdekoli v neuroose. Viz část 11 (Měření účinku) pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
  • Vymizení AE z jakékoli předchozí systémové protinádorové terapie nebo radioterapie na stupeň 1 nebo výchozí stav (kromě alopecie stupně 2 a senzorické neuropatie stupně 2)
  • Lékařsky schopný a ochotný podstoupit umístění nádrže Ommaya.
  • Předpokládaná dávka steroidu ≤ 4 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalent v době první infuze CAR-v3-TEAM-E.
  • Věk ≥18 let
  • Karnofského ≥60 % (viz příloha A).
  • Musí být schopen podstoupit MRI s kontrastem.
  • Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.

  • Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
    • krevní destičky ≥80 000/mcl
    • celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institucionální ULN
    • kreatinin ≤ ústavní ULN OR
    • rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2

U pacientů s Gilbertovým syndromem může být celkový bilirubin ≤ 3xULN.

• Účastník nemá žádnou předchozí anamnézu malignity, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou následujících neinvazivních malignit:

  • Bazaliom kůže
  • Spinocelulární karcinom kůže
  • Karcinom in situ děložního čípku
  • Karcinom prsu in situ
  • Náhodný histologický nález rakoviny prostaty (T1a nebo T1b) nebo rakoviny prostaty, která je kurativní
• Ejekční frakce levé komory >50 % podle TTE.
• Účinky CARv3-TEAM-E na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání CARv3-TEAM-E.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Intraparenchymální onemocnění zadní jámy
• Intramedulární onemocnění páteře jako jediné místo onemocnění.
• Předchozí cílené terapie EGFRvIII.
• Léčba jakoukoli předchozí genovou terapií nebo genově modifikovanou buněčnou terapií.
• Pokračující léčba chronickými imunosupresivy (např. cyklosporin nebo systémové steroidy nad fyziologickou dávkou). Intermitentní topické, inhalační nebo intranazální kortikosteroidy jsou povoleny
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako CARv3-TEAM-E (např. cetuximab).
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí.
• Účastníci s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) nejsou způsobilí.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CARv3-TEAM-E, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena CARv3-TEAM-E.

• Pro rameno 2 by před infuzí CARv3-TEAM-E měla být potvrzena následující kritéria kromě příslušných výše uvedených kritérií:

  • Účastníci musí absolvovat 75 % z plánovaných 6 týdnů ozařování v terénu bez temozolomidu
  • Kritéria umístění a velikosti nádoru jako v 3.1.7 výše.
  • Předchozí terapie zaměřená na rakovinu jiná než ozařování není povolena.