Cellule T CARv3-TEAM-E nel glioblastoma

Criterio di inclusione:

-Safety Run In Arm e ARM 1: GBM ricorrente, mutante EGFRvIII

• I partecipanti devono avere GBM ricorrente confermato istologicamente o caratteristiche molecolari di GBM con presenza di mutazione EGFRvIII entro 30 giorni dal consenso. È consentito MGMT metilato, non metilato o sconosciuto.
• I partecipanti devono essere alla prima progressione o recidiva e hanno almeno ricevuto radiazioni precedenti. La precedente temozolomide non è richiesta se il partecipante è MGMT non metilato.

I partecipanti devono avere 4 settimane dalla precedente terapia alchilante o immunoterapia e ≥ 5 emivite da un altro agente sperimentale. Non è richiesto alcun washout dalle radiazioni poiché i partecipanti avranno bisogno della conferma istologica della recidiva per partecipare.

• ARM 2: GBM di nuova diagnosi, mutante EGFRvIII

  • I partecipanti devono avere un GBM di nuova diagnosi confermato istologicamente con presenza di mutazione EGFRvIII e i loro tumori devono essere MGMT non metilati.
  • Trattamento pianificato con sola radiazione di campo coinvolta senza temozolomide concomitante o sequenziale.

• BRACCIO 3: GBM ricorrente, EGFRvIII negativo (si aprirà solo una volta confermata la sicurezza nei bracci 1 e 2)

  • I partecipanti devono avere GBM ricorrente confermato istologicamente con assenza di mutazione EGFRvIII entro 30 giorni dal consenso ma con amplificazione EGFR.
  • I partecipanti devono essere alla prima recidiva e aver ricevuto almeno una precedente radiazione. La precedente temozolomide non è richiesta se il partecipante è MGMT non metilato. I partecipanti devono avere 4 settimane dalla precedente terapia alchilante o immunoterapia e ≥ 5 emivite da un altro agente sperimentale. Non è richiesto alcun washout dalle radiazioni poiché i partecipanti avranno bisogno della conferma istologica della recidiva per partecipare.

• TUTTE LE BRACCIA:

  • I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione ≥10 mm (≥1 cm) con risonanza magnetica. I pazienti non possono avere una malattia della fossa cranica posteriore o della sola colonna intramidollare. La malattia leptomeningea è consentita ovunque nel neuroasse. Vedere la Sezione 11 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile.
  • Risoluzione degli eventi avversi da qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica o radioterapia al Grado 1 o al basale (ad eccezione dell'alopecia di Grado 2 e della neuropatia sensoriale di Grado 2)
  • Medico in grado e disposto a sottoporsi al posizionamento di un serbatoio Ommaya.
  • Dose di steroidi prevista ≤ 4 mg di desametasone al giorno o equivalente al momento della prima infusione di CAR-v3-TEAM-E.
  • Età ≥18 anni
  • Karnofsky ≥60% (vedi Appendice A).
  • Deve essere in grado di sottoporsi a una risonanza magnetica con mezzo di contrasto.
  • Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

  • I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
    • piastrine ≥80.000/mcL
    • bilirubina totale ≤ limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale
    • creatinina ≤ ULN istituzionale OR
    • velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥60 ml/min/1,73 m2

Per i pazienti con sindrome di Gilbert, la bilirubina totale può essere ≤ 3xULN.

• - Il partecipante non ha una precedente storia di tumore maligno, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥5 anni ad eccezione dei seguenti tumori maligni non invasivi:

  • Carcinoma basocellulare della pelle
  • Carcinoma a cellule squamose della pelle
  • Carcinoma in situ della cervice
  • Carcinoma in situ della mammella
  • Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b) o cancro alla prostata che è curativo
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >50% come determinato da TTE.
• Gli effetti di CARv3-TEAM-E sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di CARv3-TEAM-E.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Malattia intraparenchimale della fossa posteriore
• Malattia spinale intramidollare come unica sede di malattia.
• Terapie precedenti mirate all'EGFRvIII.
• Trattamento con una precedente terapia genica o terapia cellulare geneticamente modificata.
• Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (ad esempio, ciclosporina o steroidi sistemici al di sopra del dosaggio fisiologico). Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori o intranasali intermittenti
• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CARv3-TEAM-E (es. cetuximab).
• Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata.
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei.
• I partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) o infezione da virus dell'epatite C attiva (HCV) non sono idonei.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con CARv3-TEAM-E, l'allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con CARv3-TEAM-E.

• Per il braccio 2, prima dell'infusione CARv3-TEAM-E, i seguenti criteri devono essere confermati in aggiunta ai criteri pertinenti di cui sopra:

  • I partecipanti devono aver completato il 75% delle 6 settimane pianificate di radiazioni di campo coinvolte senza temozolomide
  • Localizzazione del tumore e criteri di dimensione come in 3.1.7 sopra.
  • Non è consentita una precedente terapia diretta contro il cancro diversa dalle radiazioni.