用于复发性肺骨肉瘤 (OSA) 的 RNA 脂质颗粒 (RNA-LP) 疫苗的 I/II 期研究 (RNA PRIME)
我们已经表明，静脉内施用载有肿瘤 mRNA 的脂质颗粒 (LP) 主要定位于肺，转染抗原呈递细胞 (APC) 并导致激活的 T 细胞反应以诱导抗肿瘤免疫。 与其他制剂相比，RNA-LPs 募集免疫系统的多个臂（即。 先天/适应性），并重塑全身/瘤内免疫环境，这仍然是疫苗、细胞和检查点抑制免疫疗法的有力障碍。 仅接种单一 RNA-LP 疫苗后，小鼠体内的大部分全身和瘤内树突状细胞 (DC) 都显示出激活的表型；这些活化的 DC（从肿瘤中获取）扩大了抗原特异性 T 细胞免疫力。 在免疫抗性肺骨肉瘤小鼠肿瘤模型中（即 K7M2），RNA-LPs 在免疫检查点抑制剂（即免疫检查点抑制剂）的环境中诱导强大的抗肿瘤功效。 抗 PD-L1 疗法）不带来治疗益处。 我们已经在急性/慢性小鼠毒性研究和客户拥有的犬类试验中证明了 RNA-LP 的安全性。
在这项研究中，我们将研究 RNA-LP 疫苗在复发性肺骨肉瘤患者中的安全性和免疫活性。
研究概览
详细说明
对于复发性 pHGG，将由患者和治疗团队酌情分配两个非随机组：
- 第 1 组 - 在手术切除/活检之前施用单一新辅助 pp65 RNA-LP (DP1)，然后施用两种辅助 DP1。
- 第 2 组 - 首先进行手术切除/活检，所有三个 DP1 将在辅助环境中进行
对于复发性 OSA，根据入组时的疾病状况分为三组：
- 第 1 组 - 单侧肺转移性复发性 OSA 患者
- 第 2 组 - 仅患有双侧肺转移性复发性 OSA 的患者
- Arm 3 - 任何位置患有不可切除 OSA 的患者。
针对复发性/进行性 pHGG 或复发性 OSA 队列的 I 期剂量递增研究将采用 3+3 设计在 18 名受试者中进行。 为了安全起见，两个复发性 pHGG 试验组将作为一个队列一起入组，同样，为了安全起见，所有复发性 OSA 试验组将在 I 期期间作为一个队列一起入组。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Florida
-
Gainesville、Florida、美国、32608
- UF Health
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 < 39 岁。
- 经组织病理学证实的复发性肺骨肉瘤。
- 必须有资格进行开胸手术（仅限第 1 和第 2 臂）。
- 患者必须已在筛选同意书上登记，并以适合 RNA 提取、扩增和脂质颗粒 (LPs) 加载的方式无菌收集肿瘤材料。
- 患者必须已经从手术、活检、术后感染和其他并发症的影响中恢复过来。
- Karnofsky 性能状态 (KPS) 或 Lansky 性能状态 (LPS) ≥ 60。
骨髓：
- ANC（中性粒细胞绝对计数）≥ 1,000µl（未治疗）
- 血小板 ≥ 100,000/µl（至少 3 天未接受治疗）
- 血红蛋白 > 8 克/分升
肾脏：
- BUN ≤ 25 毫克/分升
- 肌酐≤ 1.7 毫克/分升
肝脏
- 胆红素 ≤ 2.0 mg/dl
- ALT ≤ 机构年龄正常上限的 5 倍
- AST ≤ 5 倍机构年龄正常上限
- 签署知情同意书。 如果患者的精神状态不允许他/她给予知情同意，则根据机构政策，合法授权的代表可以给予书面知情同意。
- 对于有生育能力（SOCBP）、入组时尿液或血清妊娠试验阴性的受试者。
- SOCBP 必须愿意在整个研究期间以及最后一次研究药物给药后至少 24 周内使用可接受的避孕方法来避免怀孕。
- 有生育潜力伴侣的受试者必须同意在整个研究过程中使用医生批准的避孕方法（例如，禁欲、避孕套、输精管结扎术），并应在最后一次研究药物给药后 24 周内避免怀孕。
排除标准：
- HIV、乙型肝炎、CMV 或丙型肝炎血清反应阳性。
- 已知的活动性感染或免疫抑制性疾病。
已知严重的活动性合并症，定义如下：
- 需要住院治疗的不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭。
- 最近 6 个月内有不稳定心律失常、异常或透壁心肌梗死。
- 需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染
- 慢性阻塞性肺病恶化或其他需要住院治疗或排除研究治疗的已知呼吸系统疾病
- 导致临床黄疸和/或凝血缺陷的肝功能不全。
- 根据当前 CDC 定义的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 有必要将 AIDS 患者排除在该方案之外，因为该方案中涉及的治疗可能具有显着的免疫抑制作用。
- 需要用免疫抑制剂进行医疗管理的自身免疫性疾病患者。
- 研究者认为将妨碍实施或完成方案治疗的重大医学疾病或精神障碍。
- 已知的活动性结缔组织疾病，如狼疮或硬皮病，在研究者看来，这些疾病会使患者处于辐射毒性的高风险中。
- 怀孕或有生育能力的受试者及其性活跃且不愿意或不能在整个研究期间使用可接受的避孕方法的伴侣；这种排除是必要的，因为本研究中涉及的治疗可能具有显着的致畸作用。
- 受试者不得怀孕或哺乳。
- 需要全身性皮质类固醇超过生理剂量或在预定疫苗接种后 1 周内未断奶至生理剂量的受试者。
- 在进入研究前 30 天内正在接受任何其他研究药物或接受过任何其他治疗性临床方案治疗的受试者。
- 不愿或不能接受治疗并在入组的阳光联合体治疗点进行随访评估的受试者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：复发性 pHGG，第 1 组
pHGG 第 1 组 - 在标准护理手术切除/活检之前施用单剂量 pp65 RNA-LP (DP1)，然后施用至少两种辅助 DP1。 在 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 疫苗的生产过程中，DP1 治疗将每两周持续一次。 DP1 疫苗可能会持续到 DP2 生产完成为止（预计初次手术/活检后 5-8 周）。 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 疫苗接种将于最后一剂 pp65 RNA-LP (DP1) 后 7-14 天开始。 前 3 剂 DP2 治疗大约每 2 周进行一次。 接种前 3 剂 DP2 后，患者将接受 9 个周期的每月 DP2，总共 12 种 DP2 疫苗（至少 15 种疫苗）。 |
这是一种现成的 RNA-LP 疫苗，用于在我们生产患者特异性 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 时引发免疫反应
这是一种由患者肿瘤 RNA 产生的患者特异性 RNA-LP 疫苗。
合格的参与者将被登记并接受肿瘤材料的无菌收集。
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实验性的：复发性 pHGG，第 2 组
pHGG 第 2 组-护理标准手术切除/活检将首先进行，所有三种 pp65 RNA-LP (DP1) 将在辅助环境中进行。 在生产 DP2 期间，每两周开始一次 DP1 治疗，至少在手术/活检后 7-14 天开始。 DP1 疫苗可能会持续到 DP2 生产完成为止（预计初次手术/活检后 5-8 周）。 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 疫苗接种将于最后一剂 pp65 RNA-LP (DP1) 后 7-14 天开始。 前 3 剂 DP2 治疗大约每 2 周进行一次。 接种前 3 剂 DP2 后，患者将接受 9 个周期的每月 DP2，总共 12 种 DP2 疫苗（至少 15 种疫苗）。 |
这是一种现成的 RNA-LP 疫苗，用于在我们生产患者特异性 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 时引发免疫反应
这是一种由患者肿瘤 RNA 产生的患者特异性 RNA-LP 疫苗。
合格的参与者将被登记并接受肿瘤材料的无菌收集。
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实验性的：第 1 组 - 单侧肺转移性复发性 OSA 患者
OSA 第 1 组 - 单侧肺转移性复发性 OSA 患者 参与者将接受手术切除以无菌收集肿瘤材料以制备 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2)。 在 DP2 疫苗的生产过程中，参与者将开始每两周使用现成的 pp65 RNA-LP (DP1) 疫苗进行治疗。 将至少接种 3 剂 DP1 疫苗，并可能持续到 DP2 生产完成（预计初次手术/活检后 5-8 周）。 DP2 疫苗接种将在最后一剂 DP1 后 7-14 天开始。 前 3 剂 DP2 治疗大约每 2 周进行一次。 参与者将接受 9 个周期的每月 DP2，总共 12 种 DP2 疫苗（至少 15 种疫苗）。 |
这是一种现成的 RNA-LP 疫苗，用于在我们生产患者特异性 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 时引发免疫反应
这是一种由患者肿瘤 RNA 产生的患者特异性 RNA-LP 疫苗。
合格的参与者将被登记并接受肿瘤材料的无菌收集。
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实验性的：第 2 组 - 仅患有双侧肺转移性复发性 OSA 的患者
OSA 第 2 组 - 仅患有双侧肺转移性复发性 OSA 的患者 参与者将接受手术切除以无菌收集肿瘤材料以制备 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2)。 对于第 2 组的受试者，将在接种 DP1 疫苗 #3 后 7 天内再次对对侧肺结节进行手术。 在 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 疫苗的生产过程中，参与者将开始每两周使用现成的 pp65 RNA-LP (DP1) 疫苗进行治疗。 将至少接种 3 剂 DP1 疫苗，并可能持续到 DP2 生产完成（预计初次手术/活检后 5-8 周）。 DP2 疫苗接种将于第二次肺转移瘤手术后 14 天开始。 前 3 剂 DP2 治疗大约每 2 周进行一次。 参与者将接受 9 个周期的每月 DP2，总共 12 种 DP2 疫苗（至少 15 种疫苗）。 |
这是一种现成的 RNA-LP 疫苗，用于在我们生产患者特异性 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 时引发免疫反应
这是一种由患者肿瘤 RNA 产生的患者特异性 RNA-LP 疫苗。
合格的参与者将被登记并接受肿瘤材料的无菌收集。
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实验性的：Arm 3 - 任何位置患有不可切除 OSA 的患者
Arm 3 - 任何位置患有不可切除 OSA 的患者。 参与者将接受手术活检以无菌收集肿瘤材料以制备 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2)。 仅对于第 3 组的成年受试者，一旦血液学恢复至资格标准，将在注射 DP2 疫苗 #3 后 7 天内重复进行可选活检，除非有医学禁忌。 在 DP) 疫苗生产过程中，参与者将每两周开始使用现成的 pp65 RNA-LP (DP1) 疫苗进行治疗，从初次手术/活检后至少 7 天开始。 将至少接种 3 剂 DP1 疫苗，并可能持续到 DP2 生产完成（预计初次手术/活检后 5-8 周）。 DP2 疫苗接种将在最后一剂 DP1 后 7-14 天开始。 前 3 剂 DP2 治疗大约每 2 周进行一次。 参与者将接受 9 个周期的每月 DP2，总共 12 种 DP2 疫苗（至少 15 种疫苗）。 |
这是一种现成的 RNA-LP 疫苗，用于在我们生产患者特异性 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP (DP2) 时引发免疫反应
这是一种由患者肿瘤 RNA 产生的患者特异性 RNA-LP 疫苗。
合格的参与者将被登记并接受肿瘤材料的无菌收集。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量
大体时间：14个月
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根据剂量限制性毒性的频率确定 RNA-LP 疫苗的最大耐受剂量。
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14个月
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生成RNA-LP的可行性
大体时间：14个月
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能够生成符合发布标准的患者特异性 pp65/肿瘤 mRNA RNA-LP。
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14个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存率
大体时间：3年
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确定接受 RNA-LP 疫苗的复发性 pHGG 或骨肉瘤患者的生存率。
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3年
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免疫激活
大体时间：3年
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确定接受 RNA-LP 的患者的外周血和肿瘤中的免疫细胞是否被激活。
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3年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：John Ligon, MD、University of Florida
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- MCC23450 (其他标识符：Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (其他标识符：University of Florida)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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