Un estudio de fase I/II de vacunas de partículas de lípidos de ARN (RNA-LP) para el osteosarcoma pulmonar recurrente (AOS) (RNA PRIME)
Hemos demostrado que la administración intravenosa de partículas lipídicas cargadas con ARNm tumoral (LP) se localiza principalmente en el pulmón, transfecta células presentadoras de antígeno (APC) y conduce a una respuesta de células T activadas para la inducción de inmunidad antitumoral. A diferencia de otras formulaciones, los RNA-LP reclutan múltiples brazos del sistema inmunitario (es decir, innato/adaptativo), y remodelar el medio inmunitario sistémico/intratumoral, que siguen siendo potentes barreras para las vacunas, las inmunoterapias celulares y de inhibición de puntos de control. Después de una sola vacuna de ARN-LP, la mayor parte de las células dendríticas (DC) sistémicas e intratumorales en ratones muestran un fenotipo activado; estas CD activadas (recolectadas de tumores) expanden la inmunidad de células T específicas de antígeno. En modelos de tumores murinos de osteosacroma pulmonar inmunológicamente resistentes (es decir, K7M2), los RNA-LP inducen una eficacia antitumoral robusta en entornos donde los inhibidores del punto de control inmunitario (es decir, terapia anti-PD-L1) no confieren beneficio terapéutico. Ya hemos demostrado la seguridad de los RNA-LP en estudios de toxicidad murina aguda/crónica y en ensayos caninos propiedad del cliente.
En este estudio, investigaremos la seguridad y la actividad inmunológica de la vacuna RNA-LP en pacientes con osteosarcoma pulmonar recurrente.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Para el pHGG recurrente se asignarán dos brazos no aleatorios a criterio del paciente y del equipo de tratamiento:
- Grupo 1: se administrará un único ARN-LP pp65 neoadyuvante (DP1) antes de la resección quirúrgica/biopsia, y luego dos DP1 adyuvantes.
- Grupo 2: la resección/biopsia quirúrgica se realizará primero y los tres DP1 se administrarán en el entorno adyuvante.
Para la AOS recurrente habrá tres grupos según el estado de la enfermedad en el momento de la inscripción:
- Grupo 1: Pacientes con AOS recurrente metastásica unilateral exclusivamente pulmonar
- Grupo 2: Pacientes con AOS recurrente metastásica sólo pulmonar bilateral
- Armar 3 pacientes con AOS irresecable en cualquier ubicación.
El estudio de fase I de aumento de dosis para pHGG recurrente/progresivo o cohorte de AOS recurrente se realizará en 18 sujetos utilizando un diseño 3+3. Ambos brazos recurrentes del ensayo pHGG se inscribirán juntos como una única cohorte por motivos de seguridad y, de manera similar, todos los brazos recurrentes del ensayo OSA se inscribirán juntos como una única cohorte por motivos de seguridad durante la fase I.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32608
- UF Health
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad < 39 años.
- Osteosarcoma pulmonar recurrente comprobado histopatológicamente.
- Debe ser elegible para toracotomía (Brazos 1 y 2 solamente).
- El paciente debe haberse inscrito en un consentimiento de detección y haber tenido una recolección estéril de material tumoral de una manera adecuada para la extracción de ARN, amplificación y carga de partículas lipídicas (LP).
- Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía, la biopsia, la infección posoperatoria y otras complicaciones.
- Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) o estado de rendimiento de Lansky (LPS) ≥ 60.
Médula ósea:
- ANC (recuento absoluto de neutrófilos) ≥ 1000 µl (ausencia de tratamiento)
- Plaquetas ≥ 100.000/µl (ausencia de tratamiento durante al menos 3 días)
- Hemoglobina > 8 g/dL
Renal:
- BUN ≤ 25 mg/dl
- Creatinina ≤ 1,7 mg/dl
Hepático
- Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl
- ALT ≤ 5 veces los límites institucionales superiores de lo normal para la edad
- AST ≤ 5 veces los límites institucionales superiores de lo normal para la edad
- Consentimiento informado firmado. Si el estado mental del paciente le impide dar su consentimiento informado, el representante legalmente autorizado puede dar un consentimiento informado por escrito según la política institucional.
- Para sujetos en edad fértil (SOCBP), prueba de embarazo negativa en orina o suero en el momento de la inscripción.
- La SOCBP debe estar dispuesta a utilizar métodos anticonceptivos aceptables para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 24 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
- Los sujetos con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aprobados por un médico (p. ej., abstinencia, condones, vasectomía) durante todo el estudio y deben evitar concebir niños durante las 24 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
Criterio de exclusión:
- VIH, Hepatitis B, CMV o Hepatitis C seropositivos.
- Infección activa conocida o enfermedad inmunosupresora.
Comorbilidad activa grave conocida, definida como sigue:
- Angina inestable y/o insuficiencia cardiaca congestiva que requiera hospitalización.
- Arritmias cardíacas inestables, anomalías o infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses.
- Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos
- Exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria conocida que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio
- Insuficiencia hepática que resulta en ictericia clínica y/o defectos de coagulación.
- Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) según la definición actual de los CDC. La necesidad de excluir a los pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria porque los tratamientos involucrados en este protocolo pueden ser significativamente inmunosupresores.
- Pacientes con enfermedad autoinmune que requieran manejo médico con inmunosupresores.
- Enfermedades médicas importantes o impedimentos psiquiátricos que, en opinión del investigador, impedirán la administración o finalización de la terapia del protocolo.
- Trastornos activos conocidos del tejido conectivo como el lupus o la esclerodermia que, en opinión del investigador, colocan al paciente en alto riesgo de toxicidad por radiación.
- Embarazo o sujetos en edad fértil y sus parejas que son sexualmente activas y que no quieren o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de estudio; esta exclusión es necesaria porque el tratamiento involucrado en este estudio puede ser significativamente teratogénico.
- Los sujetos no deben estar embarazadas o amamantando.
- Sujetos que requieren corticosteroides sistémicos por encima de las dosis fisiológicas o que no reciben la dosificación fisiológica dentro de 1 semana de la vacunación programada.
- Sujetos que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación o que hayan sido tratados con cualquier otro protocolo clínico terapéutico dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
- Sujetos que no deseen o no puedan recibir tratamiento y se sometan a evaluaciones de seguimiento en el centro de tratamiento inscrito de Sunshine Consortium.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: PHGG recurrente, brazo 1
pHGG Grupo 1: se administrará una dosis única de pp65 RNA-LP (DP1) antes de la resección/biopsia quirúrgica estándar de atención, seguida de al menos dos DP1 adyuvantes. Durante la producción de vacunas pp65/tumoral mRNA RNA-LP (DP2), el tratamiento con DP1 continuará cada 2 semanas. Las vacunas DP1 pueden continuar hasta que se complete la producción de DP2 (se espera entre 5 y 8 semanas después de la cirugía/biopsia inicial). Las vacunas contra pp65/ARNm tumoral RNA-LP (DP2) comenzarán entre 7 y 14 días después de la última dosis de pp65 RNA-LP (DP1). El tratamiento con DP2 se realizará aproximadamente cada 2 semanas durante las primeras 3 dosis. Después de las primeras 3 dosis de DP2, los pacientes recibirán 9 ciclos mensuales de DP2 para un total de 12 vacunas DP2 (mínimo de 15 vacunas en total). |
Esta es una vacuna de ARN-LP disponible en el mercado que se utiliza para preparar la respuesta inmune mientras producimos el ARNm de ARN-LP (DP2) pp65/tumoral específico para el paciente.
Esta es una vacuna de ARN-LP específica para el paciente generada a partir del ARN del tumor del paciente.
Los participantes elegibles serán inscritos y sometidos a una recolección estéril de material tumoral.
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Experimental: PHGG recurrente, grupo 2
pHGG Brazo 2: la resección quirúrgica / biopsia de atención estándar se producirá primero y los tres pp65 RNA-LP (DP1) se administrarán en el entorno adyuvante. Durante la producción de DP2, el tratamiento comenzará con DP1 cada 2 semanas, comenzando un mínimo de 7 a 14 días después de la cirugía/biopsia. Las vacunas DP1 pueden continuar hasta que se complete la producción de DP2 (se espera entre 5 y 8 semanas después de la cirugía/biopsia inicial). Las vacunas contra pp65/ARNm tumoral RNA-LP (DP2) comenzarán entre 7 y 14 días después de la última dosis de pp65 RNA-LP (DP1). El tratamiento con DP2 se realizará aproximadamente cada 2 semanas durante las primeras 3 dosis. Después de las primeras 3 dosis de DP2, los pacientes recibirán 9 ciclos mensuales de DP2 para un total de 12 vacunas DP2 (mínimo de 15 vacunas en total). |
Esta es una vacuna de ARN-LP disponible en el mercado que se utiliza para preparar la respuesta inmune mientras producimos el ARNm de ARN-LP (DP2) pp65/tumoral específico para el paciente.
Esta es una vacuna de ARN-LP específica para el paciente generada a partir del ARN del tumor del paciente.
Los participantes elegibles serán inscritos y sometidos a una recolección estéril de material tumoral.
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Experimental: Grupo 1: Pacientes con AOS recurrente metastásica unilateral exclusivamente pulmonar
Grupo 1 de AOS: pacientes con AOS recurrente metastásica unilateral exclusivamente pulmonar Los participantes se someterán a una resección quirúrgica para la recolección estéril de material tumoral para producir pp65/ARNm tumoral ARN-LP (DP2). Durante la producción de las vacunas DP2, los participantes comenzarán el tratamiento con vacunas pp65 RNA-LP (DP1) disponibles en el mercado cada 2 semanas. Se administrarán un mínimo de 3 vacunas DP1 y pueden continuar hasta que se complete la producción de DP2 (se espera entre 5 y 8 semanas después de la cirugía/biopsia inicial). Las vacunas DP2 comenzarán entre 7 y 14 días después de la última dosis de DP1. El tratamiento con DP2 se realizará aproximadamente cada 2 semanas durante las primeras 3 dosis. Los participantes recibirán 9 ciclos de DP2 mensuales para un total de 12 vacunas DP2 (mínimo de 15 vacunas en total). |
Esta es una vacuna de ARN-LP disponible en el mercado que se utiliza para preparar la respuesta inmune mientras producimos el ARNm de ARN-LP (DP2) pp65/tumoral específico para el paciente.
Esta es una vacuna de ARN-LP específica para el paciente generada a partir del ARN del tumor del paciente.
Los participantes elegibles serán inscritos y sometidos a una recolección estéril de material tumoral.
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Experimental: Grupo 2: Pacientes con AOS recurrente metastásica sólo pulmonar bilateral
Grupo 2 de AOS: pacientes con AOS recurrente metastásica bilateral sólo pulmonar Los participantes se someterán a una resección quirúrgica para la recolección estéril de material tumoral para producir pp65/ARNm tumoral ARN-LP (DP2). Para los sujetos del grupo 2, la cirugía se realizará nuevamente en los nódulos pulmonares contralaterales dentro de los 7 días posteriores a la vacuna DP1 n.° 3. Durante la producción de vacunas pp65/ARNm tumoral RNA-LP (DP2), los participantes comenzarán el tratamiento con vacunas pp65 RNA-LP (DP1) disponibles en el mercado cada 2 semanas. Se administrarán un mínimo de 3 vacunas DP1 y pueden continuar hasta que se complete la producción de DP2 (se espera entre 5 y 8 semanas después de la cirugía/biopsia inicial). Las vacunas DP2 comenzarán 14 días después de la segunda metastectomía pulmonar quirúrgica. El tratamiento con DP2 se realizará aproximadamente cada 2 semanas durante las primeras 3 dosis. Los participantes recibirán 9 ciclos de DP2 mensuales para un total de 12 vacunas DP2 (mínimo de 15 vacunas en total). |
Esta es una vacuna de ARN-LP disponible en el mercado que se utiliza para preparar la respuesta inmune mientras producimos el ARNm de ARN-LP (DP2) pp65/tumoral específico para el paciente.
Esta es una vacuna de ARN-LP específica para el paciente generada a partir del ARN del tumor del paciente.
Los participantes elegibles serán inscritos y sometidos a una recolección estéril de material tumoral.
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Experimental: Armar 3 pacientes con AOS irresecable en cualquier ubicación
Armar 3 pacientes con AOS irresecable en cualquier ubicación. Los participantes se someterán a una biopsia quirúrgica para la recolección estéril de material tumoral para producir pp65/ARNm tumoral ARN-LP (DP2). Para sujetos adultos solo en el Grupo 3, la biopsia opcional se repetirá dentro de los 7 días posteriores a la administración de la vacuna DP2 n.° 3 una vez que la recuperación hematológica cumpla con los criterios de elegibilidad, a menos que esté médicamente contraindicado. Durante la producción de vacunas DP), los participantes comenzarán el tratamiento con vacunas pp65 RNA-LP (DP1) disponibles en el mercado cada 2 semanas, comenzando un mínimo de 7 días después de la cirugía/biopsia inicial. Se administrarán un mínimo de 3 vacunas DP1 y pueden continuar hasta que se complete la producción de DP2 (se espera entre 5 y 8 semanas después de la cirugía/biopsia inicial). Las vacunas DP2 comenzarán entre 7 y 14 días después de la última dosis de DP1. El tratamiento con DP2 se realizará aproximadamente cada 2 semanas durante las primeras 3 dosis. Los participantes recibirán 9 ciclos de DP2 mensuales para un total de 12 vacunas DP2 (mínimo de 15 vacunas en total). |
Esta es una vacuna de ARN-LP disponible en el mercado que se utiliza para preparar la respuesta inmune mientras producimos el ARNm de ARN-LP (DP2) pp65/tumoral específico para el paciente.
Esta es una vacuna de ARN-LP específica para el paciente generada a partir del ARN del tumor del paciente.
Los participantes elegibles serán inscritos y sometidos a una recolección estéril de material tumoral.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada
Periodo de tiempo: 14 meses
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Determine la dosis máxima tolerada de la vacuna RNA-LP según la frecuencia de las toxicidades limitantes de la dosis.
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14 meses
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Viabilidad de generar ARN-LP.
Periodo de tiempo: 14 meses
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Capacidad para generar ARN-LP de ARNm tumoral/pp65 específico del paciente que cumpla con los criterios de liberación.
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14 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de supervivencia general
Periodo de tiempo: 3 años
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Determinar la supervivencia en pacientes con pHGG recurrente u oseteosarcoma que reciben la vacuna RNA-LP.
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3 años
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Activación inmune
Periodo de tiempo: 3 años
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Determine si las células inmunitarias de pacientes que reciben ARN-LP se activan tanto en la sangre periférica como en el tumor.
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: John Ligon, MD, University of Florida
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Neoplasias del Sistema Nervioso
- Neoplasias del Sistema Nervioso Central
- Glioma
- Neoplasias Cerebrales
Otros números de identificación del estudio
- MCC23450 (Otro identificador: Moffitt Cancer Center)
- OCR43060 (Otro identificador: University of Florida)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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